El paracetamol es el analgésico más vendido y la primera causa de insuficiencia hepática aguda por fármacos. Su peligro no está en la potencia sino en el silencio: durante las primeras 24 horas el paciente está bien o apenas con náuseas, justo cuando el antídoto es más eficaz; y cuando aparece la ictericia, a las 72 horas, la ventana ya se cerró. Se trata por la dosis y el nivel, no por cómo se ve el paciente.
1Toxicocinética y mecanismo
Es analgésico y antipirético, y —a diferencia de los AINE— no es antiinflamatorio. Se absorbe bien por vía oral, con baja unión a proteínas. El pico plasmático se alcanza a la hora de la ingesta, pero en dosis tóxicas se retrasa hasta las 4 horas: éste es el dato que explica cuándo se toma la muestra.
El metabolismo es hepático y se reparte así:
- 90 % — conjugación con glucurónido y sulfato, dando metabolitos inocuos.
- 5 % — citocromo P450, que produce el metabolito tóxico: NAPQI (N-acetil-p-benzoquinonimina). Normalmente el glutatión lo inactiva de inmediato formando cisteína y ácido mercaptúrico.
- 5 % se elimina inalterado por orina.
Cómo se piensa
Punto clave · Todo el cuadro es una cuestión de glutatiónEn la sobredosis se saturan las vías de conjugación, de modo que una proporción mucho mayor del fármaco se desvía al P450 y se produce más NAPQI. Al mismo tiempo, ese exceso agota las reservas de glutatión. Cuando el glutatión cae por debajo de un umbral crítico, el NAPQI queda libre y se une covalentemente a aminoácidos, enzimas y proteínas mitocondriales del hepatocito, genera especies reactivas de oxígeno y produce necrosis hepática centrolobulillar —la zona 3, la más rica en P450 y la peor perfundida— y necrosis del parénquima renal. Entender esto explica por qué el antídoto es un precursor de glutatión y por qué sólo sirve si se da antes de que el daño esté hecho.
Dosis tóxica: >140-150 mg/kg en niños y ≥7,5 g en adultos en una ingesta única.
Hay pacientes que se intoxican con dosis menores porque tienen menos glutatión o más P450: alcohólicos crónicos —que inducen el citocromo—, desnutridos, ancianos, pacientes con hepatopatía previa, y quienes reciben otros inductores enzimáticos como isoniacida, rifampicina, fenitoína o carbamazepina.
2Las cuatro fases
| Fase | Momento | Clínica |
|---|---|---|
| 1 | Primeras 24 h | Asintomático o con náuseas, vómitos, palidez, sudoración y malestar general. El laboratorio hepático es normal |
| 2 | 24-48 h | Elevación asintomática de transaminasas y alteración de los factores vitamina K dependientes. El paciente puede sentirse mejor: es la «fase de falsa mejoría» |
| 3 | 72-96 h | Insuficiencia hepática fulminante: dolor en hipocondrio derecho, ictericia, alteraciones de la coagulación, hipoglucemia, encefalopatía hepática. Puede sumarse insuficiencia renal |
| 4 | 4-15 días | Ante mala evolución, la muerte. Si la supera, comienzan a mejorar los parámetros hepáticos |
La recuperación puede ser ad integrum —el hígado se regenera por completo— o dejar fibrosis residual. Esa capacidad de restitución total es lo que justifica sostener el tratamiento intensivo incluso en cuadros que parecen desahuciados: a diferencia de otras necrosis hepáticas, la del paracetamol puede revertir por completo si el paciente atraviesa la fase crítica.
Examen
La fase 1 es la trampa entera de esta intoxicaciónEl paciente de las primeras horas está bien, tiene el hepatograma normal y quiere irse a su casa — y es exactamente el paciente que hay que tratar, porque la N-acetilcisteína tiene su máxima eficacia en ese momento. El que llega en fase 3, con ictericia y coagulopatía, ya perdió la ventana. Un hepatograma normal en las primeras 24 horas no significa nada: significa que el daño todavía no se expresó. La decisión se toma con la dosis ingerida y la paracetamolemia, nunca con el aspecto del paciente.
3Diagnóstico y nomograma
Laboratorio: hemograma, hepatograma, función renal, estado ácido-base, lactato, y —lo que marca el pronóstico— tiempo de protrombina y RIN.
Paracetamolemia: hay que esperar 4 horas desde la ingesta para que termine la fase de distribución; antes el valor no es interpretable. Se compara con el nomograma de Rumack-Matthew, que relaciona la concentración con el tiempo transcurrido:
- >150 µg/mL a las 4 horas, o >35 µg/mL a las 12 horas, indican potencial hepatotoxicidad.
- Un valor por encima de la curva de riesgo del nomograma es indicación de antídoto.
Cómo se piensa
Punto clave · Cuándo el nomograma no sirveEl nomograma fue construido para un escenario preciso —ingesta única, de hora conocida, en las primeras 24 horas— y fuera de él no se aplica. No sirve si la ingesta fue escalonada o repetida en el tiempo, si se desconoce la hora, si pasaron más de 24 horas, o con presentaciones de liberación prolongada. En todos esos casos la conducta es tratar guiándose por la dosis referida y el hepatograma, en lugar de intentar forzar un punto en la curva. Es un error frecuente descartar tratamiento «porque quedó por debajo» cuando el nomograma no era aplicable.
4Tratamiento
Descontaminación: carbón activado en la primera hora tras la ingesta; el paracetamol se adsorbe bien y una dosis única suele bastar. Conviene aclarar una duda habitual: el carbón no interfiere de forma clínicamente relevante con la N-acetilcisteína administrada por vía oral, de modo que no hay que elegir entre uno y otro ni espaciarlos demasiado. Después de la descontaminación, el laboratorio a las 4 horas.
Las medidas de sostén son las habituales, con dos cuidados propios de esta intoxicación: vigilar la glucemia, porque la hipoglucemia del fallo hepático es frecuente, precoz y fácil de pasar por alto en un paciente con el sensorio alterado; y mantener una hidratación adecuada para preservar la función renal, que es el segundo órgano blanco del NAPQI.
N-acetilcisteína
Tiene una acción doble, y conviene saberla porque explica que siga siendo útil incluso tarde: es precursora del glutatión —en el intestino se desacetila a cisteína— y además forma complejos antioxidantes, porque sus grupos sulfhidrilo se oxidan y se unen al paracetamol mediante puentes disulfuro, reduciendo radicales libres.
Ventana: lo ideal es administrarla dentro de las 6-8 horas de la ingesta, momento en que actúa como verdadero protector hepático; a partir de ahí la efectividad cae progresivamente, aunque no desaparece.
Indicaciones — basta con una:
- Dosis ingerida ≥7,5 g de paracetamol.
- Dosis ingerida ≥150 mg/kg.
- Niveles plasmáticos ≥140 mg/L a las 4 horas.
- Niveles por encima de la curva de posible riesgo del nomograma de Rumack.
Esquema oral —de elección—: dosis de carga de 140 mg/kg, seguida de 70 mg/kg cada 4 horas hasta completar 17 tomas. Si el paciente vomita dentro de la primera hora de una dosis, se repite esa dosis. La vía endovenosa se usa cuando hay Glasgow <8 —protegiendo la vía aérea y pasando la NAC por sonda nasogástrica—, vómitos incoercibles, hemorragia digestiva o embarazo.
Efectos adversos: náuseas, vómitos y diarrea por vía oral; por vía endovenosa pueden aparecer reacciones anafilactoides, que en general se manejan enlenteciendo la infusión sin suspender el tratamiento.
Control durante el tratamiento: clínico y de laboratorio, con hepatograma, función renal y paracetamolemia.
Cuando 17 dosis no alcanzan
Si al completar el esquema las transaminasas siguen elevadas o el cuadro clínico continúa deteriorándose, se prolonga la N-acetilcisteína más allá de las 17 dosis y se consideran medidas adicionales: hemodiálisis, hemoperfusión y, en el fallo hepático establecido, trasplante hepático.
Examen
Lo que marca el pronóstico es la coagulación, no las transaminasasLas transaminasas dicen cuánto hepatocito se rompió; el tiempo de protrombina y el RIN dicen cuánto hígado sigue funcionando, que es lo que decide si el paciente vive. Un enfermo con transaminasas de varios miles pero con coagulación conservada tiene mejor pronóstico que otro con transaminasas ya en descenso —porque no queda hepatocito que romper— y RIN en ascenso. Los signos que anuncian fallo hepático fulminante y obligan a contactar un centro de trasplante son la acidosis metabólica persistente, el RIN progresivamente elevado, la creatinina en aumento y la encefalopatía.
5Situaciones particulares
- Ingesta escalonada o terapéutica repetida. Es la forma que más se pasa por alto: un paciente con dolor que toma dosis altas durante días, muchas veces combinando varias presentaciones sin saber que todas llevan paracetamol. No aplica el nomograma; se decide por dosis acumulada y hepatograma.
- Alcohólico crónico y desnutrido. Tiene el P450 inducido y el glutatión bajo: se intoxica con dosis menores y el umbral para tratar debe ser más bajo.
- Embarazo. El paracetamol atraviesa la placenta y el feto puede sufrir hepatotoxicidad. La N-acetilcisteína se administra igual y es de elección; no tratarla es mucho más riesgoso.
- Coingesta. Muchos preparados combinan paracetamol con opioides, antihistamínicos o cafeína, de modo que el cuadro inicial puede ser el de la otra droga y el paracetamol pasa inadvertido — otra razón para pedirlo de rutina en toda ingesta intencional.
6Criterios de derivación a trasplante
Cuando la intoxicación evoluciona a fallo hepático fulminante, el momento de contactar un centro de trasplante es antes de que el paciente sea intrasplantable. Los indicadores que se usan habitualmente para esa decisión son:
- Acidosis metabólica persistente —pH arterial bajo— pese a la reanimación con fluidos. Es el marcador más ominoso.
- RIN muy elevado y en ascenso pasadas las primeras 72-96 horas.
- Creatinina en aumento, por la insuficiencia renal que acompaña al cuadro grave.
- Encefalopatía hepática de grado avanzado.
- Lactato elevado que no corrige con la reposición de volumen.
La conducta práctica es sencilla de enunciar: ante un paciente con paracetamol y coagulopatía progresiva, se contacta al centro de trasplante en paralelo con el tratamiento, no después de agotarlo. Mientras tanto se mantiene la N-acetilcisteína —que sigue siendo beneficiosa incluso con el daño instalado, porque mejora la perfusión y el consumo de oxígeno—, se corrige la hipoglucemia, que es frecuente y grave, y se maneja la encefalopatía y el edema cerebral.
Cómo se piensa
Punto clave · No corregir la coagulación «para que se vea mejor»Es tentador transfundir plasma para normalizar un RIN alarmante, pero salvo que haya sangrado activo o se vaya a realizar un procedimiento invasivo, hacerlo es contraproducente: el RIN es el principal parámetro de seguimiento de la función hepática y de la decisión de trasplante, y al corregirlo artificialmente se pierde la única señal confiable de cómo evoluciona el hígado. La coagulopatía del fallo hepático se trata tratando el hígado, no el coagulograma.
7Situaciones especiales
| Situación | Por qué cambia | Conducta |
|---|---|---|
| Ingesta escalonada o repetida en el tiempo | El nomograma de Rumack-Matthew no se aplica: exige una ingesta única con hora conocida. Un dosaje bajo puede corresponder a una intoxicación real ya distribuida | Decidir por dosis total acumulada, transaminasas y clínica, no por el nomograma. Ante la duda, iniciar N-acetilcisteína |
| Hora de ingesta desconocida | No hay punto que ubicar en la curva | Tratar: la NAC es segura y el retraso es lo que cuesta vidas |
| Alcoholismo crónico, desnutrición, ayuno prolongado | Depósitos de glutatión disminuidos e inducción del CYP2E1: se genera más NAPQI con menos defensa | Umbral de tratamiento más bajo; la hepatotoxicidad aparece con dosis menores |
| Embarazo | El paracetamol y el NAPQI atraviesan la placenta y el hígado fetal metaboliza el fármaco | La NAC no está contraindicada y se indica igual: tratar a la madre es tratar al feto |
| Formulaciones combinadas | El paracetamol viene oculto en antigripales, analgésicos con codeína y jarabes | Sumar el paracetamol de todas las presentaciones y sospechar coingesta de opioides |
Cómo se piensa
Punto clave · Ante la duda, se trataEs la regla que resume el capítulo. La N-acetilcisteína es un fármaco notablemente seguro —su efecto adverso relevante es una reacción anafilactoide con la infusión rápida, que se maneja bajando la velocidad—, mientras que la hepatotoxicidad por paracetamol es potencialmente mortal e irreversible. La asimetría entre el costo de tratar de más y el costo de tratar de menos es enorme.
Por eso, cuando el escenario no encaja en el nomograma —ingesta escalonada, hora desconocida, paciente de riesgo, laboratorio demorado más de 8 horas— la conducta correcta es empezar la NAC y decidir después, no esperar el dato para decidir. Su eficacia es máxima dentro de las 8 horas y cae progresivamente; ninguna duda diagnóstica justifica gastar esa ventana.
8Perlas y errores frecuentes
Perla
Perlas para el examen- El metabolito tóxico es el NAPQI, generado por el P450 y neutralizado por el glutatión.
- Lesión característica: necrosis hepática centrolobulillar.
- Dosis tóxica: ≥7,5 g en adultos, 140-150 mg/kg en niños.
- Paracetamolemia a partir de las 4 horas; antes no se interpreta.
- Nomograma de Rumack-Matthew, sólo válido en ingesta única de hora conocida dentro de las 24 h.
- NAC ideal dentro de las 6-8 h: carga 140 mg/kg y 70 mg/kg cada 4 h hasta 17 tomas.
- Si vomita dentro de la primera hora de una dosis, se repite.
- Fase 1 asintomática, fase 2 con transaminasas en ascenso, fase 3 con fallo hepático.
- El RIN manda sobre las transaminasas para el pronóstico.
- El alcohólico crónico se intoxica con menos dosis por inducción del P450.
Error frecuente
Errores frecuentes- Dar de alta al paciente asintomático con hepatograma normal en las primeras 24 horas.
- Tomar la paracetamolemia antes de las 4 horas y tranquilizarse con un valor bajo.
- Aplicar el nomograma donde no corresponde —ingesta escalonada, hora desconocida, liberación prolongada— y descartar el antídoto.
- Esperar el nivel para iniciar la NAC cuando la dosis referida ya es de riesgo.
- Suspender la NAC por náuseas, o no repetir la dosis vomitada.
- Interpretar el descenso de transaminasas como mejoría sin mirar el RIN.
- No pedir paracetamolemia de rutina en toda ingesta intencional.