1. El principio general de la enfermedad endócrina
Las enfermedades endócrinas se producen por uno de tres mecanismos: 1) hipo- o hiperproducción hormonal (con sus consecuencias bioquímicas y clínicas); 2) resistencia del órgano diana a los efectos de una hormona (a pesar de concentraciones normales o elevadas); o 3) neoplasias, que pueden ser no funcionantes o asociarse a producción hormonal excesiva o defectuosa. El estudio de estas enfermedades se apoya fuertemente en la determinación bioquímica de hormonas, sus reguladores y otros metabolitos.
2. Hipófisis
La adenohipófisis sintetiza al menos ocho hormonas (GH, prolactina, ACTH, TSH, FSH, LH, entre otras); la neurohipófisis almacena y libera ADH y oxitocina, sintetizadas en el hipotálamo.
2.1 Adenomas hipofisarios e hiperpituitarismo
Los adenomas hipofisarios (mayoritariamente benignos) son el trastorno más frecuente de la adenohipófisis y la causa más frecuente de hiperpituitarismo. Se clasifican por la hormona producida (detectada por inmunohistoquímica), y por tamaño en microadenomas (<1 cm) y macroadenomas (>1 cm) — los no funcionantes suelen diagnosticarse en una etapa más avanzada (macroadenomas) porque carecen de manifestaciones hormonales tempranas. Una alteración genética frecuente es la mutación de la proteína G.
| Adenoma | Frecuencia | Síndrome clínico |
|---|---|---|
| Lactótropo o prolactinoma (prolactina) | ~30% de los adenomas funcionantes — el más frecuente | Amenorrea, galactorrea, pérdida de libido, infertilidad; diagnóstico más temprano en mujeres premenopáusicas (síntomas evidentes) que en hombres/mujeres mayores (síntomas sutiles, tumor puede crecer más antes de detectarse) |
| Somatótropo (GH) | Segundo más frecuente | Gigantismo (niños, antes del cierre epifisario) o acromegalia (adultos) |
| Corticótropo (ACTH) | — | Hipercortisolismo secundario — enfermedad de Cushing (distinta del síndrome de Cushing por otras causas) |
Efectos de masa: las lesiones hipofisarias expansivas erosionan la silla turca y comprimen el quiasma óptico, produciendo hemianopsia bitemporal por afectación de las fibras decusantes.
2.2 Hipopituitarismo
Clínicamente significativo cuando se pierde ≥75% del parénquima anterior. Causas principales: tumores/lesiones de masa (adenomas no funcionantes que comprimen el tejido normal); necrosis isquémica posparto (síndrome de Sheehan) — la adenohipófisis se hipertrofia durante el embarazo (por hiperplasia de células lactótropas) sin aumento proporcional del riego del sistema porta hipofisario de baja presión, haciéndola vulnerable a isquemia ante hipotensión periparto; causas yatrógenas (cirugía, radioterapia); lesiones inflamatorias (sarcoidosis, tuberculosis), traumatismo, metástasis.
2.3 Síndromes de la hipófisis posterior
| Síndrome | Mecanismo | Clínica |
|---|---|---|
| Diabetes insípida | Déficit de ADH (traumatismo craneal, neoplasia, enfermedad inflamatoria hipotálamo-hipofisaria, cirugía) | Poliuria por incapacidad renal de reabsorber agua |
| SIADH | Exceso de ADH — secreción ectópica por neoplasias (típicamente carcinoma neuroendocrino de células pequeñas de pulmón, ver capítulo VII.2), enfermedad pulmonar no neoplásica, trastornos hipotalámicos/hipofisarios locales | Reabsorción excesiva de agua libre → hiponatremia, edema cerebral, disfunción neurológica |
3. Glándula tiroides
3.1 Hipertiroidismo (tirotoxicosis)
Estado hipermetabólico por concentraciones elevadas de T3/T4 libres. Las tres causas más frecuentes asociadas a hiperfunción glandular son: enfermedad de Graves (85% de los casos), bocio multinodular tóxico, y adenoma tóxico.
Manifestaciones: piel blanda/caliente/enrojecida con intolerancia al calor; hipermotilidad intestinal (esteatorrea); palpitaciones y taquicardia; nerviosismo/temblor/irritabilidad y miopatía proximal (~50%); cambios oculares (mirada fija con retraso palpebral por hiperestimulación simpática del músculo de Müller). La tormenta tiroidea es una emergencia potencialmente mortal por arritmias. El hipertiroidismo apático (ancianos) atenúa las manifestaciones típicas, detectándose por pérdida de peso inexplicada o deterioro cardiovascular. La TSH sérica es la prueba de detección más útil (disminuida incluso en formas subclínicas).
3.2 Enfermedad tiroidea autoinmunitaria
| Entidad | Patogenia | Clínica |
|---|---|---|
| Tiroiditis de Hashimoto | Respuesta autoinmune frente a autoantígenos tiroideos, con pérdida progresiva de células epiteliales, infiltrado linfocítico y fibrosis — la causa más frecuente de hipotiroidismo en zonas con yodo suficiente | Tiromegalia no dolorosa con hipotiroidismo gradual (mujeres de mediana edad); puede precederse de tirotoxicosis transitoria por rotura folicular ("hashitoxicosis") |
| Tiroiditis granulomatosa (De Quervain) | Mucho menos frecuente que Hashimoto | Inicio agudo: dolor cervical (empeora al tragar), fiebre, malestar general; hipertiroidismo transitorio por disfunción folicular |
| Tiroiditis linfocítica subaguda (silente) | Probablemente autoinmune; subgrupo posparto | Masa cervical indolora o signos de exceso hormonal, mujeres de mediana edad |
| Enfermedad de Graves | Autoanticuerpos frente al receptor de TSH: inmunoglobulina tiroestimulante (TSI, simula la acción de TSH), inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo, e inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH — causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno | Tríada: tirotoxicosis (hiperplasia difusa hiperfuncional), oftalmopatía infiltrante con exoftalmos (~40%), dermopatía infiltrante localizada (mixedema pretibial, minoría) |
Hashimoto y Graves: la macroscopía y la microscopía que se piden
Antes de compararlas conviene tener presente la histología normal: la tiroides está formada por folículos revestidos de epitelio cúbico y rellenos de coloide eosinófilo y homogéneo. Todo lo que sigue se describe como una desviación de ese patrón.
| Tiroiditis de Hashimoto | Enfermedad de Graves | |
|---|---|---|
| Anticuerpo | Anti-peroxidasa (anti-TPO) y antitiroglobulina — destructivos | Anti-receptor de TSH (TSI) — estimulantes |
| Función | Hipotiroidismo (destruye la glándula) | Hipertiroidismo (la estimula) |
| Macroscopía | Glándula agrandada de forma difusa y simétrica, firme, de superficie de corte pálida, gris-amarillenta y nodular fina. En etapas avanzadas se atrofia y se vuelve fibrosa y pequeña | Glándula agrandada de forma difusa y simétrica, blanda, hipervascularizada, de superficie de corte rojo-carnosa "como músculo" |
| Microscopía | Infiltrado linfoplasmocitario denso con formación de centros germinales; folículos atróficos, pequeños y con escaso coloide; células de Hürthle (oxífilas o de Askanazy): células foliculares grandes con abundante citoplasma eosinófilo granular por acumulación de mitocondrias; fibrosis | Folículos hiperplásicos con epitelio cilíndrico alto y papilas hacia la luz (sin ejes fibrovasculares); coloide pálido y festoneado en la periferia ("con vacuolas de reabsorción"), por consumo activo; infiltrado linfoide escaso |
| Evolución | Puede iniciar con "hashitoxicosis" transitoria y termina en hipotiroidismo. Riesgo aumentado de linfoma tiroideo | Oftalmopatía y dermopatía infiltrantes, que no dependen del nivel hormonal |
Examen
Por qué una cursa con hipo y la otra con hiper —la pregunta textual del final—: no es el órgano el que decide, sino contra qué va el anticuerpo y qué hace al unirse. En Hashimoto el anticuerpo se dirige a la peroxidasa y a la tiroglobulina y destruye el tejido; en Graves se dirige al receptor de TSH y lo activa, imitando a la hormona hipofisaria pero sin someterse al freno del feedback negativo. Mismo órgano, mismo mecanismo autoinmune, resultado funcional opuesto.
El coloide festoneado de Graves y las células de Hürthle de Hashimoto son los dos hallazgos microscópicos que permiten distinguirlas en el preparado sin ningún otro dato.
3.3 Hipotiroidismo
Primario (alteración tiroidea intrínseca: disgenesia tiroidea congénita, bocio dishormonogénico, deficiencia endémica de yodo, autoinmune, yatrógeno) o secundario (enfermedad hipotalámica/hipofisaria). Manifestaciones clásicas: cretinismo (congénito) y mixedema (adquirido).
3.4 Bocio difuso y multinodular
Manifestación más frecuente de enfermedad tiroidea; resulta de una alteración en la síntesis hormonal (frecuentemente deficiencia de yodo) con aumento compensador de TSH que produce hipertrofia/hiperplasia folicular. Endémico (>10% de la población de una zona, por yodo dietético insuficiente) o esporádico (más frecuente en mujeres, pico en pubertad/adultez joven por mayor demanda fisiológica de T4). Clínicamente domina el efecto de masa: compresión de vía respiratoria, disfagia, compresión vascular cervical/torácica.
3.5 Neoplasias tiroideas
Factores que aumentan la probabilidad de malignidad en un nódulo tiroideo: nódulo solitario (vs. múltiple), edad extrema (<20 o >70 años), sexo masculino, antecedente de radiación, nódulo "frío" (no capta yodo radiactivo — los "calientes" son más probablemente benignos).
| Tipo | Frecuencia | Vía molecular / características |
|---|---|---|
| Carcinoma papilar | >85% | Vía de la cinasa MAP: reordenamientos de RET/NTRK1, mutaciones puntuales de BRAF; tumor no funcionante, masa indolora o metástasis ganglionar cervical como primera manifestación |
| Carcinoma folicular | 5-15% | Mutaciones de RAS o de la vía PI3K/AKT (ganancia de función de PI3K, pérdida de función de PTEN); mujeres 3:1, 40-60 años; nódulos fríos solitarios; diseminación hematógena a pulmón/hueso/hígado |
| Carcinoma anaplásico | <5% | Tumor indiferenciado muy agresivo; de novo o por progresión de un carcinoma papilar/folicular bien diferenciado |
| Carcinoma medular | ~5% | Origen en células C parafoliculares (no en el epitelio folicular, a diferencia de los tres anteriores); las formas familiares se asocian a neoplasia endocrina múltiple tipo 2 |
Morfología de los cuatro carcinomas
| Tipo | Macroscopía | Microscopía |
|---|---|---|
| Papilar | Lesión de tamaño variable, mal delimitada, a veces quística; frecuentemente con calcificaciones y focos de fibrosis. Puede ser multifocal | El diagnóstico es nuclear, no arquitectural: núcleos grandes, ovales, superpuestos, con cromatina clara y dispersa que da el aspecto "en vidrio esmerilado" u "ojos de la huérfana Annie", surcos o hendiduras longitudinales e inclusiones intranucleares. Papilas con eje fibrovascular y cuerpos de psamoma (calcificaciones concéntricas laminadas). Disemina por vía linfática |
| Folicular | Nódulo único, bien delimitado y encapsulado, de color gris-rosado a pardo | Folículos pequeños y uniformes, sin las alteraciones nucleares del papilar. El criterio de malignidad es exclusivamente la invasión de la cápsula o de los vasos — por eso la PAAF no puede distinguirlo de un adenoma folicular y se requiere la pieza entera. Disemina por vía hematógena |
| Anaplásico | Masa voluminosa, dura, que infiltra rápidamente el cuello y engloba tráquea y esófago, con áreas de necrosis y hemorragia | Células muy pleomorfas: gigantes multinucleadas, fusiformes o epitelioides, con mitosis atípicas abundantes y necrosis extensa. De los tumores humanos más agresivos |
| Medular | Nódulo firme, gris-blanquecino, con frecuencia en los tercios superiores de los lóbulos, donde se concentran las células C | Nidos o trabéculas de células poligonales o fusiformes en un estroma con depósitos de amiloide —derivado de la calcitonina— que se tiñen con rojo Congo y dan birrefringencia verde manzana |
Examen
Dos diferencias que se preguntan siempre: el papilar se diagnostica por el núcleo —vidrio esmerilado, surcos, inclusiones y psamomas— y disemina por vía linfática; el folicular se diagnostica solo por la invasión capsular o vascular y disemina por vía hematógena. Y el amiloide del estroma es el sello del medular.
Cómo se piensa
¿Por qué el carcinoma medular de tiroides se estudia aparte de los otros tres tipos, si todos son "cáncer de tiroides"? Porque tiene un origen celular embriológicamente distinto: los otros tres (papilar, folicular, anaplásico) derivan del epitelio folicular, la célula que capta yodo y sintetiza T3/T4 — de ahí que muchos conserven cierta capacidad de captar yodo radiactivo, una propiedad explotada terapéuticamente con yodo radiactivo tras la tiroidectomía. El carcinoma medular, en cambio, se origina en las células C parafoliculares, de linaje neuroendocrino (secretoras de calcitonina, no de hormona tiroidea), por lo que no capta yodo y no responde al tratamiento con yodo radiactivo — su marcador tumoral es la calcitonina sérica, no la tiroglobulina. Esta diferencia de linaje también explica por qué el carcinoma medular, y no los otros, se asocia a los síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (junto con feocromocitoma e hiperparatiroidismo), reflejando el origen embriológico compartido de la cresta neural entre las células C y la médula suprarrenal.
4. Glándulas paratiroides
Reguladas por la concentración de calcio libre (ionizado), no por hormonas tróficas hipofisarias. La disminución de calcio libre estimula la síntesis/secreción de PTH, cuyos efectos son: aumento de la reabsorción tubular renal de calcio; aumento de la excreción urinaria de fosfato; aumento de la conversión renal de vitamina D a su forma activa (mayor absorción digestiva de calcio); e incremento de la actividad osteoclástica (reabsorción ósea con liberación de calcio).
5. Corteza suprarrenal
Tres zonas: glomerulosa (aldosterona), fasciculada (cortisol) y reticular (andrógenos). La corteza es esencial para la vida — su eliminación completa es letal sin reemplazo hormonal.
5.1 Síndrome de Cushing (hipercortisolismo)
En la práctica clínica, la inmensa mayoría de los casos son yatrógenos (glucocorticoides exógenos). Otras causas: enfermedad primaria del eje hipotálamo-hipofisario con hipersecreción de ACTH (enfermedad de Cushing propiamente dicha), secreción ectópica de ACTH por neoplasias no hipofisarias, y neoplasias corticosuprarrenales primarias (adenoma/carcinoma) o hiperplasia cortical primaria.
Manifestaciones: hipertensión y aumento de peso tempranos; redistribución centrípeta de la grasa (obesidad troncal, "cara de luna llena", "joroba de búfalo"); atrofia selectiva de fibras musculares tipo II (debilidad proximal); diabetes secundaria por gluconeogénesis inducida por glucocorticoides e inhibición de la captación celular de glucosa.
5.2 Hiperaldosteronismo
| Tipo | Mecanismo |
|---|---|
| Primario | Hiperproducción autónoma de aldosterona con supresión del sistema renina-angiotensina. Causas: hiperplasia nodular bilateral idiopática; adenoma productor de aldosterona (síndrome de Conn, ~35% de los casos, la causa más frecuente de adenoma solitario), carcinoma corticosuprarrenal (raro); forma familiar por hiperactividad del gen CYP11B2 |
| Secundario | Activación del sistema renina-angiotensina por disminución de la perfusión renal (nefroesclerosis, estenosis de arteria renal) o hipovolemia arterial/edema (insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, síndrome nefrótico — ver capítulo IX.1) |
5.3 Insuficiencia suprarrenal
Es la contracara del Cushing y se clasifica según dónde esté la lesión, lo que determina toda su clínica.
| Primaria (enfermedad de Addison) | Secundaria | |
|---|---|---|
| Lesión | Corteza suprarrenal | Déficit hipofisario de ACTH |
| Causa más frecuente | Adrenalitis autoinmune (~70 %), con anticuerpos anti-21-hidroxilasa; también tuberculosis, histoplasmosis, metástasis, amiloidosis y VIH | Tumor hipofisario, cirugía, radioterapia, y sobre todo la suspensión brusca de corticoides tras uso prolongado |
| Macroscopía | En la autoinmune, glándulas pequeñas, atróficas e irregulares; en la tuberculosa, aumentadas con necrosis caseosa | Corteza atrófica con médula conservada |
| Microscopía | Corteza destruida y reemplazada por infiltrado linfocitario, con médula respetada | Atrofia de las zonas fasciculada y reticular; la glomerulosa se conserva, porque depende de la angiotensina, no de la ACTH |
| Pigmentación | Hiperpigmentación: la ACTH elevada comparte precursor (POMC) con la MSH | Palidez |
| Aldosterona | Deficitaria: hiponatremia, hiperpotasemia, ávidez por la sal | Conservada |
Examen
Síndrome de Waterhouse-Friderichsen: insuficiencia suprarrenal aguda por hemorragia masiva bilateral de las glándulas, clásicamente en el contexto de una septicemia meningocócica —también por Pseudomonas, neumococo o estafilococo—. A la macroscopía, las suprarrenales aparecen convertidas en sacos de sangre, hemorrágicas y aumentadas de tamaño. Cursa con shock refractario, coagulación intravascular diseminada y púrpura cutánea rápidamente progresiva. Es una emergencia con altísima mortalidad y una pregunta clásica de examen.
6. Médula suprarrenal y páncreas endócrino
La médula suprarrenal, extensión funcional del sistema nervioso simpático, secreta catecolaminas (epinefrina y norepinefrina), liberadas en situaciones de emergencia/estrés con efectos hiperglucemiantes, cronotrópicos positivos y broncodilatadores.
El páncreas endócrino (islotes de Langerhans) contiene células α (glucagón, hiperglucemiante — estimula glucogenólisis hepática y gluconeogénesis a partir de proteínas) y células β (insulina, la única hormona hipoglucemiante del organismo — aumenta el transporte de glucosa a las células y su oxidación) — ver capítulo IV.1 para la patología de la diabetes mellitus.
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (antes "tumores de células de los islotes") son poco frecuentes pero muy preguntados porque cada uno produce un síndrome reconocible por la hormona que secreta:
| Tumor | Célula y hormona | Síndrome |
|---|---|---|
| Insulinoma | Célula β — insulina | El más frecuente de todos. Tríada de Whipple: hipoglucemia con síntomas neuroglucopénicos, glucemia documentada baja, y alivio al administrar glucosa. Habitualmente pequeño, único y benigno (>90 %) |
| Gastrinoma | Célula G — gastrina | Síndrome de Zollinger-Ellison: úlceras pépticas múltiples, recidivantes y de localización atípica (yeyuno), con diarrea. A diferencia del insulinoma, la mayoría son malignos. Frecuentemente en el "triángulo del gastrinoma" |
| Glucagonoma | Célula α — glucagón | Diabetes leve, anemia y eritema necrolítico migratorio |
| Somatostatinoma | Célula δ — somatostatina | Diabetes, colelitiasis y esteatorrea |
| VIPoma | Péptido intestinal vasoactivo | Síndrome de Verner-Morrison o WDHA: diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria |
Microscópicamente son nidos y trabéculas de células uniformes, monótonas, con cromatina "en sal y pimienta" —el rasgo neuroendocrino por excelencia— y positividad para cromogranina y sinaptofisina. El criterio de malignidad no es la atipia sino la invasión y la metástasis. Varios se asocian a neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (paratiroides, páncreas e hipófisis).
Trampa clásica
Trampa de examen: "síndrome de Cushing" y "enfermedad de Cushing" no son sinónimos — el síndrome es el cuadro clínico de hipercortisolismo por cualquier causa (siendo la yatrógena la más frecuente en la práctica), mientras que la enfermedad de Cushing se reserva específicamente para el hipercortisolismo secundario a un adenoma hipofisario productor de ACTH.
7. Puntos clave
- Adenoma lactótropo es el adenoma hipofisario funcionante más frecuente; diagnóstico más precoz en mujeres premenopáusicas por síntomas evidentes (amenorrea/galactorrea).
- Síndrome de Sheehan: necrosis isquémica posparto de una adenohipófisis hipertrofiada sin riego proporcional.
- Diabetes insípida (déficit de ADH, poliuria) vs. SIADH (exceso de ADH, hiponatremia — asociado a carcinoma de células pequeñas de pulmón).
- Enfermedad de Graves: autoanticuerpos anti-receptor de TSH; tríada tirotoxicosis + oftalmopatía + dermopatía.
- Hashimoto: causa más frecuente de hipotiroidismo con yodo suficiente; puede iniciarse con "hashitoxicosis".
- Carcinoma papilar (>85%, vía MAP-cinasa/BRAF) y folicular (RAS/PI3K) derivan del epitelio folicular; el medular deriva de células C parafoliculares (calcitonina, asociación a NEM2) — linaje embriológico distinto.
- Cushing yatrógeno es la causa más frecuente en la práctica; "enfermedad" de Cushing = específicamente por ACTH hipofisario.
- Síndrome de Conn: adenoma suprarrenal solitario productor de aldosterona, causa más frecuente de hiperaldosteronismo primario por neoplasia.