1Los tres componentes de la inmunidad innata
La inmunidad innata se organiza en tres niveles de defensa, que actúan de forma escalonada frente a un microorganismo que intenta ingresar al organismo:
- Barreras físicas: impiden la penetración de microorganismos — piel y mucosas de los tractos respiratorio, digestivo y genitourinario.
- Células: conforman la respuesta celular del sistema inmune innato — fagocitos, células dendríticas, mastocitos y linfocitos NK.
- Proteínas séricas: brindan una respuesta humoral — proteínas de fase aguda y del sistema del complemento (desarrollado en el capítulo I.3).
2Barreras físicas y químicas
La piel presenta queratinocitos capaces de secretar queratina, que le otorga resistencia mecánica. Además, estos queratinocitos expresan RRP capaces de reconocer PAMPs (capítulo I.1); ese reconocimiento activa a los queratinocitos, que liberan citocinas inflamatorias y quimiocinas para intentar erradicar el foco infeccioso. La piel también alberga células dendríticas que procesan al microorganismo y lo presentan a los linfocitos de la inmunidad adaptativa.
En las mucosas de los distintos tractos, la continuidad del epitelio —mantenida por uniones estrechas intercelulares— constituye en sí misma una barrera. Otros mecanismos de defensa de las mucosas incluyen:
- Moco: en el tracto respiratorio, arrastra por barrido a los microorganismos depositados en él.
- Defensinas y catelicidinas: péptidos con actividad antimicrobiana directa, secretados por células epiteliales activadas por reconocimiento RRP-PAMP.
- IgA secretoria: presente en las secreciones mucosas, neutraliza toxinas bacterianas y bloquea moléculas de superficie de los microorganismos.
El mecanismo de acción de estos péptidos antimicrobianos depende de su estructura anfipática: poseen regiones hidrofóbicas y regiones hidrofílicas en la misma molécula. Las regiones hidrofóbicas se insertan en la membrana del microorganismo mientras las hidrofílicas interactúan con los fosfolípidos de superficie, formando poros que hacen perder la integridad de la membrana y matan a la célula. Además de dañar la membrana, pueden ingresar y unirse a los ácidos nucleicos y las proteínas intracelulares del microorganismo, inhibiendo la síntesis proteica y la replicación del ADN. Su acción cubre un espectro amplio —bacterias, hongos y algunos virus con envoltura— sin dañar a las células eucariotas del huésped, cuya membrana tiene una composición lipídica y una carga de superficie distintas.
3Fagocitos: neutrófilos y macrófagos
Cuando la primera línea de defensa (barreras físicas) es superada, los fagocitos se especializan en ingerir y destruir a los microorganismos, y en eliminar tejidos dañados:
| Célula | Características |
|---|---|
| Neutrófilos | Alta capacidad migratoria — se reclutan rápidamente al foco de infección. Poseen receptores RRP y receptores para opsoninas (Fc de IgG, C3b del complemento). Su mecanismo citotóxico puede ser dependiente o independiente de especies reactivas del oxígeno. |
| Macrófagos | Reconocen microorganismos por RRP y opsoninas, y además expresan receptores para citocinas. Su mecanismo de acción principal es la liberación de citocinas y quimiocinas que inducen respuesta inflamatoria y migración leucocitaria, y promueven la diferenciación de otros leucocitos. |
Mecanismos microbicidas del neutrófilo
Una vez que el neutrófilo fagocitó al microorganismo —o incluso sin llegar a fagocitarlo—, dispone de tres arsenales distintos para destruirlo:
| Mecanismo | Efectores |
|---|---|
| Dependiente de especies reactivas del oxígeno (ROS) — el "estallido respiratorio" | El complejo NADPH oxidasa de la membrana fagosómica genera anión superóxido (O₂⁻), que se convierte en peróxido de hidrógeno (H₂O₂). La enzima mieloperoxidasa, contenida en los gránulos azurófilos, usa ese H₂O₂ para producir hipoclorito (el mismo agente oxidante de la lavandina), el compuesto microbicida más potente del neutrófilo |
| Independiente de ROS | Liberación al fagosoma del contenido enzimático de los gránulos: lisozima (degrada el peptidoglicano de la pared bacteriana), defensinas, lactoferrina (secuestra el hierro que la bacteria necesita) y proteasas |
| NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) | El neutrófilo descondensa y expulsa su propio contenido nuclear, formando una red extracelular de ADN recubierto de histonas y proteínas antimicrobianas que atrapa y mata microorganismos fuera de la célula. El neutrófilo suele morir en el proceso (NETosis) |
Los tres mecanismos tienen contracara patológica. El defecto genético de la NADPH oxidasa produce la enfermedad granulomatosa crónica (capítulo VIII.1): el neutrófilo fagocita normalmente pero no puede matar. Y las NETs, además de defender, contribuyen a la inflamación y al daño tisular en las enfermedades autoinmunes —la exposición extracelular sostenida de ADN e histonas propias es una fuente de autoantígenos, mecanismo hoy implicado en la patogenia del lupus (capítulo VII.3)—.
Opsonización
La opsonización es el recubrimiento de un microorganismo con moléculas que actúan como puente entre él y el fagocito, aumentando enormemente la eficiencia de la fagocitosis. Las opsoninas son:
- Anticuerpos IgG — reconocidos por los receptores Fcγ del fagocito (capítulos II.1 y IV.3).
- C3b, C4b e iC3b del sistema del complemento — reconocidos por los receptores de complemento CR1 y CR3 (capítulo I.3).
- Lectina fijadora de manosa (MBL) y las proteínas de fase aguda PCR y amiloide sérico A.
Las células que reconocen material opsonizado son los fagocitos —neutrófilos, macrófagos y células dendríticas—, que poseen los receptores correspondientes en su superficie. El mecanismo efector desencadenado es la fagocitosis seguida de la destrucción intracelular por los mecanismos descritos arriba. Nótese que dos de las tres opsoninas (IgG y C3b) conectan la inmunidad innata con sistemas que se estudian por separado: sin opsonización, el complemento y los anticuerpos tendrían mucha menos utilidad efectora.
4Células dendríticas, mastocitos y linfocitos NK
| Célula | Función |
|---|---|
| Células dendríticas | Presentes constitutivamente en epitelios y otros tejidos, con amplia variedad de RRP. Captan y procesan antígenos peptídicos para presentarlos a linfocitos T vírgenes, desencadenando la respuesta adaptativa específica. Un subgrupo, las plasmocitoides, secreta interferón tipo I (defensa antivírica). |
| Mastocitos | Presentes en piel y epitelio mucoso. Al ser activados por productos microbianos liberan gránulos citoplasmáticos con mediadores inflamatorios — principalmente histamina (vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar) y enzimas proteolíticas que matan bacterias o inactivan toxinas. |
| Linfocitos citolíticos naturales (NK) | Responden frente a bacterias intracelulares y virus, sin requerir diferenciación previa (a diferencia de los linfocitos T). Reconocen células infectadas y liberan gránulos con perforinas (forman poros en la membrana) y granzima B (induce apoptosis). También secretan IFN-γ, que activa macrófagos y dirige la diferenciación de linfocitos T hacia Th1. |
Cómo se piensa
¿Por qué los NK no necesitan diferenciarse como los linfocitos T y B? Los linfocitos T y B vírgenes requieren reconocer su antígeno específico y recibir señales de coestimulación antes de poder ejercer funciones efectoras (desarrollado en el capítulo III.4). Los NK, en cambio, forman parte de la inmunidad innata: poseen sus mecanismos citotóxicos ya preformados y solo necesitan reconocer señales de "célula infectada o alterada" (ausencia de CPH clase I, típica de células infectadas por virus que buscan evadir a los linfocitos T CD8+) para activarse de inmediato.
5Proteínas de fase aguda
Son liberadas por el hígado en respuesta a una infección o daño tisular, inducidas por citocinas secretadas por macrófagos activados —principalmente IL-1, IL-6 y TNF—. Incluyen: proteína C reactiva (PCR), amiloide sérico A (ASA), componentes del complemento, fibrinógeno y ceruloplasmina.
| Proteína | Función |
|---|---|
| Proteína C reactiva (PCR) | Reconoce el polisacárido C de bacterias y hongos, activa el complemento y opsoniza para la fagocitosis. Indicador de laboratorio de un proceso inflamatorio agudo. |
| Amiloide sérico A (ASA) | Genera migración de células inflamatorias al sitio de injuria y funciona como opsonina, principalmente contra bacterias gramnegativas. |
En presencia de infección o lesión tisular, el aumento de PCR y ASA suele acompañarse de leucocitosis y fiebre — un patrón clínico reconocible como respuesta de fase aguda.
Utilidad clínica de la determinación de PCR
La PCR es uno de los análisis de laboratorio más solicitados en la práctica, y su valor no se agota en "confirmar que hay inflamación":
- Apoyo diagnóstico en enfermedades inflamatorias: se eleva en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y otras patologías inflamatorias sistémicas.
- Seguimiento de la actividad de la enfermedad: mucho más útil que una determinación aislada — la curva de PCR a lo largo del tiempo permite evaluar si un cuadro inflamatorio crónico está en brote o en remisión, y si un tratamiento está funcionando.
- Seguimiento de infecciones: su descenso progresivo bajo tratamiento antibiótico es un indicador temprano de respuesta favorable; su meseta o ascenso obliga a replantear el esquema o buscar una complicación.
- Estimación del riesgo cardiovascular: la PCR ultrasensible (PCR-us) se asocia a mayor riesgo de enfermedad coronaria e infarto de miocardio, reflejando el componente inflamatorio crónico de la aterosclerosis.
Su limitación principal es la contracara de su utilidad: es un marcador sensible pero inespecífico. Una PCR elevada indica que hay inflamación en alguna parte, pero no dice dónde ni por qué — no distingue una infección bacteriana de un brote de artritis reumatoide ni de un infarto reciente.
6El inflamasoma
El inflamasoma es un complejo multiproteico citosólico que se ensambla cuando un RRP intracelular detecta una señal de peligro. Está formado por tres piezas:
- Un sensor — típicamente un receptor de la familia NLR (capítulo I.1), como NLRP3.
- Una proteína adaptadora (ASC), que conecta el sensor con la enzima.
- Una caspasa inflamatoria — la caspasa-1, que llega al complejo en su forma inactiva (procaspasa).
El ensamblaje se dispara tanto por PAMP (la flagelina bacteriana, toxinas formadoras de poros, ADN citosólico) como por DAMP (cristales de ácido úrico, cristales de colesterol, ATP extracelular). Su finalidad es activar la caspasa-1, que a su vez produce dos efectos:
- Maduración y secreción de citocinas proinflamatorias: la caspasa-1 corta las formas precursoras inactivas de IL-1β e IL-18, convirtiéndolas en citocinas activas que se liberan y desencadenan fiebre e inflamación (capítulo IV.1).
- Piroptosis: una forma de muerte celular programada inflamatoria —a diferencia de la apoptosis, silenciosa—, en la que la célula se lisa y libera su contenido, incluidos más DAMP que amplifican la señal y privan al microorganismo intracelular de su nicho.
Cómo se piensa
¿Por qué la IL-1β necesita este mecanismo de dos llaves, si otras citocinas se secretan directamente? Porque la IL-1β es una de las citocinas más potentes del organismo: en cantidad suficiente produce fiebre alta, hipotensión y daño tisular. Liberarla por error tendría un costo enorme. Por eso el sistema exige dos señales independientes: la primera (reconocimiento RRP-PAMP en la membrana, típicamente vía TLR) induce la transcripción del gen y acumula pro-IL-1β inactiva en el citosol; la segunda (ensamblaje del inflamasoma por una señal de peligro citosólica) activa la caspasa-1 que recién entonces la procesa y permite su liberación. Es la misma lógica de doble verificación que reaparece en la activación del linfocito T virgen, que necesita reconocimiento antigénico más coestimulación (capítulo III.4): cuando la respuesta es potente y potencialmente dañina, el sistema no se conforma con una sola señal. La contracara clínica de este mecanismo es la gota, donde los cristales de urato activan el inflamasoma NLRP3 directamente y generan una artritis intensamente inflamatoria sin ningún microorganismo involucrado.
7La respuesta inflamatoria aguda
Toda respuesta inflamatoria se instala con la finalidad de eliminar el agente causal de una lesión tisular y el tejido dañado, para finalmente sustituirlo. La inflamación aguda dura poco y puede deberse a lesiones químicas, térmicas o infecciosas. Los macrófagos residentes detectan la infección a través de RRP y liberan citocinas que atraen neutrófilos al sitio.
Se producen cambios en el endotelio vascular que permiten la unión y extravasación de leucocitos:
- Vasodilatación: incrementa la circulación sanguínea local — genera eritema y calor.
- Enlentecimiento circulatorio y aumento de la permeabilidad vascular: el exudado inflamatorio resultante genera edema.
- Entrada de células inflamatorias (especialmente neutrófilos) a los tejidos, junto con aumento de proteínas de fase aguda.
Estos cambios explican los cuatro signos clínicos clásicos de la inflamación: tumor, rubor, calor y dolor, junto con pérdida de la función. En términos descriptivos, la extravasación leucocitaria sigue tres etapas: 1) marginación (el leucocito abandona el centro del vaso y se desplaza hacia la pared), 2) diapédesis (paso entre las células endoteliales hacia el tejido) y 3) quimiotaxis (migración dirigida hacia el foco de la lesión). Esa descripción, sin embargo, no explica cómo ocurre — para eso hay que mirar las moléculas.
La cascada de adhesión: selectinas, integrinas y quimiocinas
El leucocito circula a gran velocidad por el centro del vaso. Detenerlo exactamente en el punto donde hay infección, y solo ahí, requiere una secuencia de tres pasos con tres familias moleculares distintas, cada una activada por el endotelio inflamado bajo el estímulo de TNF-α e IL-1 (capítulo IV.1):
| Paso | Moléculas implicadas | Qué ocurre |
|---|---|---|
| 1. Rodamiento (rolling) | Selectinas: E-selectina y P-selectina inducidas en el endotelio activado; L-selectina en el leucocito. Se unen a ligandos glucídicos de la célula opuesta | La unión selectina-ligando es de baja afinidad y se forma y rompe rápidamente: el leucocito no se detiene, sino que rueda lentamente sobre el endotelio, frenado pero todavía móvil. Este enlentecimiento es lo que le da tiempo a la célula para leer el paso siguiente |
| 2. Activación y adhesión firme | Quimiocinas presentadas en la superficie endotelial + integrinas del leucocito (LFA-1, VLA-4) contra sus ligandos endoteliales ICAM-1 y VCAM-1 | Mientras rueda, el leucocito encuentra quimiocinas fijadas al endotelio; su receptor las reconoce y esa señal induce un cambio conformacional en las integrinas, que pasan de baja a alta afinidad. Recién entonces la unión integrina-ICAM/VCAM es lo bastante fuerte como para detener por completo al leucocito contra la corriente sanguínea |
| 3. Diapédesis y quimiotaxis | PECAM-1 (CD31) en las uniones interendoteliales; gradiente de quimiocinas en el tejido | El leucocito, ya detenido, se aplana y atraviesa la pared vascular pasando entre dos células endoteliales. Una vez en el tejido, migra siguiendo el gradiente quimiotáctico creciente de quimiocinas hasta el foco de la lesión |
Cómo se piensa
¿Por qué hacen falta tres pasos y no basta con una unión fuerte directa? Por un problema de física antes que de inmunología. Un leucocito en el torrente circulatorio viaja demasiado rápido como para que una unión de alta afinidad llegue a formarse: pasaría de largo antes de que las moléculas alcanzaran a encontrarse. Las selectinas resuelven ese problema aceptando ser débiles: se unen y se sueltan continuamente, frenando la célula sin llegar a detenerla, como quien va tocando el freno. Solo cuando el leucocito ya está lento puede leer la señal de las quimiocinas —que es la que informa que ahí hay infección— y recién ahí activa sus integrinas para anclarse en firme. La consecuencia es que la especificidad del reclutamiento no la da la adhesión, sino la quimiocina: el endotelio expresa selectinas en toda la zona inflamada, pero cada quimiocina atrae a un subtipo distinto de leucocito, y eso determina qué célula se detiene y cuál sigue de largo. La demostración clínica de que la secuencia es indispensable es el déficit de adhesión leucocitaria (capítulo VIII.1): sin integrinas funcionales el paso 2 falla, y el paciente presenta neutrófilos elevadísimos en sangre con infecciones graves y sin pus, porque ningún neutrófilo llega al tejido.
Finalmente, la respuesta antivírica constituye el segundo gran mecanismo de la inmunidad innata, distinto de la inflamación: ante una infección viral, RRP intracelulares reconocen PAMPs virales e inducen la liberación de interferones tipo I, que actúan sobre células vecinas no infectadas generando un estado antivírico que impide la propagación de la infección, y que además potencian la citotoxicidad de los NK y de los linfocitos T citotóxicos de la inmunidad adaptativa (desarrollado en los capítulos IV.1 y V.2).
8Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que los neutrófilos y macrófagos actúan del mismo modo | Ambos son "fagocitos" con receptores similares | Los neutrófilos priorizan la migración rápida y la destrucción directa del microorganismo; los macrófagos, además de fagocitar, cumplen un rol central como secretores de citocinas que orquestan el resto de la respuesta inflamatoria |
| Confundir el orden de la cascada de adhesión, o invertir el papel de selectinas e integrinas | Ambas son moléculas de adhesión que actúan casi simultáneamente | El orden es rodamiento (selectinas, unión débil y reversible que frena sin detener) → adhesión firme (integrinas activadas por quimiocinas, unión fuerte que detiene) → diapédesis → quimiotaxis. Invertirlo no funcionaría: una unión fuerte no llega a formarse sobre una célula que viaja a máxima velocidad |
| Creer que la PCR y el ASA son anticuerpos | Ambas "reconocen" estructuras microbianas y "opsonizan" | Son proteínas de fase aguda de síntesis hepática, no inmunoglobulinas — no son generadas por linfocitos B ni poseen especificidad antigénica adaptativa; su reconocimiento es de patrones moleculares amplios, propio de la inmunidad innata |
| Pensar que la piroptosis es lo mismo que la apoptosis, por ser ambas muerte celular programada | Las dos están genéticamente reguladas y mediadas por caspasas | Son opuestas en su efecto inmunológico: la apoptosis es silenciosa (la célula se fragmenta ordenadamente sin liberar contenido, y los cuerpos apoptóticos se fagocitan); la piroptosis es inflamatoria (la célula se lisa, libera DAMP e IL-1β madura, y amplifica la respuesta). Además las median caspasas distintas: caspasa-1 en la piroptosis, caspasas efectoras 3/6/7 en la apoptosis |
| Asumir que un neutrófilo que fagocita correctamente va a matar al microorganismo | Se estudian fagocitosis y destrucción como un solo acto | Son dos etapas independientes y pueden disociarse. En la enfermedad granulomatosa crónica (capítulo VIII.1) la fagocitosis es normal pero falla la NADPH oxidasa, de modo que el microorganismo sobrevive dentro del fagosoma — el neutrófilo lo captura pero no puede matarlo |
9Puntos clave
- La inmunidad innata se organiza en tres niveles: barreras físicas, células (fagocitos, dendríticas, mastocitos, NK) y proteínas séricas (fase aguda y complemento).
- Los péptidos antimicrobianos (defensinas, catelicidinas) son anfipáticos: forman poros en la membrana microbiana sin dañar a las células del huésped.
- El neutrófilo mata por tres vías: dependiente de ROS (NADPH oxidasa → superóxido → H₂O₂ → mieloperoxidasa → hipoclorito), independiente de ROS (lisozima, defensinas, lactoferrina) y NETs (red extracelular de ADN).
- Opsoninas: IgG, C3b/C4b/iC3b, MBL y PCR — reconocidas por los receptores Fc y de complemento de los fagocitos, potencian enormemente la fagocitosis.
- El inflamasoma (sensor NLR + adaptador ASC + caspasa-1) madura IL-1β e IL-18 e induce piroptosis; se activa por PAMP y por DAMP (cristales de ácido úrico → gota).
- La cascada de adhesión tiene tres pasos: rodamiento por selectinas → adhesión firme por integrinas activadas por quimiocinas (contra ICAM-1/VCAM-1) → diapédesis y quimiotaxis. La quimiocina es la que determina qué leucocito se detiene.
- PCR y ASA son proteínas de fase aguda de síntesis hepática inducidas por IL-1, IL-6 y TNF — sensibles pero inespecíficas; su mayor valor está en el seguimiento evolutivo, no en el dato aislado.