1Cómo se estudia una enfermedad monogénica
Este capítulo y el siguiente no son una lista de enfermedades para memorizar sino la aplicación repetida de un mismo esquema. Cada vez que aparezca una enfermedad monogénica —en este manual, en un parcial o en la sala— conviene recorrer los mismos siete casilleros, siempre en el mismo orden:
| Casillero | Qué hay que poder responder |
|---|---|
| 1. Gen | Nombre, localización citogenética, tamaño o número de exones cuando sea relevante |
| 2. Proteína y función | Qué hace normalmente — sin esto, el mecanismo es memoria pura |
| 3. Mutación | Tipo (puntual, deleción, expansión, inversión) y la más frecuente, si la hay |
| 4. Patrón de herencia | AD, AR, ligada al X, mitocondrial (capítulos IV.2 y IV.3) |
| 5. Fisiopatología | El puente entre la proteína ausente/anómala y el síntoma |
| 6. Clínica y edad de inicio | Signos guía, y por qué aparecen a esa edad y no antes |
| 7. Diagnóstico y riesgo | Laboratorio bioquímico, estudio genético, cálculo de recurrencia |
Cómo se piensa
¿Por qué insistir con el casillero 2 —la función normal de la proteína— si lo que se evalúa es la enfermedad? Porque la fisiopatología de una enfermedad monogénica es, casi siempre, la simple negación de esa función. Si se sabe que la distrofina ancla el citoesqueleto al sarcolema, no hace falta memorizar que su ausencia produce rotura de la fibra con la contracción: se deduce. Si se sabe que el CFTR saca cloruro —y con él agua— hacia la luz del epitelio, no hace falta memorizar que su falla produce secreciones espesas en todos los órganos donde se expresa. La lista de síntomas es larga y se olvida; la función de la proteína es una sola frase y genera la lista. Esa es también la forma en que la cátedra construye sus preguntas: primero pide la proteína y su función, y recién después las consecuencias clínicas.
2La hemoglobina: estructura, genes y tipos
Las hemoglobinopatías son el grupo de enfermedades monogénicas más frecuente del mundo, y no se entienden sin fijar antes la estructura de la molécula afectada. La hemoglobina transporta oxígeno desde el pulmón hasta los tejidos y participa además en el transporte de CO₂ y de protones desde los tejidos al pulmón.
Estructura cuaternaria
La hemoglobina es un tetrámero: cuatro cadenas polipeptídicas de globina —dos de un tipo y dos de otro— cada una de ellas plegada alrededor de un grupo hemo que contiene un átomo de hierro ferroso (Fe²⁺), que es el que liga reversiblemente al oxígeno. Cuatro cadenas, cuatro hemos, cuatro moléculas de O₂ transportadas por tetrámero. La interacción entre las cuatro subunidades —el hecho mismo de que la estructura sea cuaternaria y no un monómero— es lo que genera la unión cooperativa al oxígeno y la curva de disociación sigmoidea.
Los genes de globina y cuántas copias hay de cada uno
Los genes de globina no están todos juntos ni en el mismo número de copias, y ese detalle —que parece contable— es el que explica por qué las α-talasemias y las β-talasemias se clasifican de manera distinta:
| Grupo (cluster) | Cromosoma | Genes que contiene | Copias por cromosoma | Copias en célula somática (2n) | Copias en gameta (n) |
|---|---|---|---|---|---|
| α | 16 (16p13.3) | ζ, HBA2, HBA1 | 2 genes α | 4 genes α | 2 genes α |
| β | 11 (11p15.4) | ε, Gγ, Aγ, δ, HBB | 1 gen β | 2 genes β | 1 gen β |
Para armar una molécula de HbA (α₂β₂) hacen falta entonces los productos de cuatro genes α y dos genes β por célula somática. Ambos clusters derivan de duplicaciones sucesivas de un gen ancestral común y conservan pseudogenes en su interior (ψα, ψβ), el ejemplo canónico de evolución por duplicación génica visto en el capítulo I.5.
La mayor expresión de estos genes no ocurre en el eritrocito circulante —que carece de núcleo y de ADN— sino en sus precursores nucleados de la médula ósea: proeritroblastos, eritroblastos basófilos y policromatófilos. El reticulocito conserva ARN mensajero residual y aún sintetiza algo de globina; el eritrocito maduro, nada.
Los tipos de hemoglobina a lo largo de la vida
| Etapa | Hemoglobina | Composición | Proporción |
|---|---|---|---|
| Embrionaria (primeras semanas, saco vitelino) | Hb Gower 1 | ζ₂ε₂ | Transitoria |
| Hb Gower 2 | α₂ε₂ | Transitoria | |
| Hb Portland | ζ₂γ₂ | Transitoria | |
| Fetal | HbF | α₂γ₂ | Dominante desde el 2.º trimestre hasta el nacimiento |
| Adulto | HbA | α₂β₂ | ~97 % |
| HbA2 | α₂δ₂ | ~2-3,5 % | |
| HbF residual | α₂γ₂ | <1 % |
Obsérvese que la cadena α participa en todas las hemoglobinas fetales y adultas, mientras que la cadena β solo aparece después del nacimiento. Durante los meses perinatales ocurre el switch γ → β: la expresión del gen γ se apaga progresivamente y la del gen β se enciende, de modo que hacia los 6-12 meses el recambio está esencialmente completo.
Cómo se piensa
El switch γ → β explica dos hechos clínicos que de otro modo hay que memorizar sueltos. Primero: ni la anemia falciforme ni la β-talasemia mayor se manifiestan al nacer. El recién nacido afectado está protegido por su propia HbF, que no contiene cadena β y por lo tanto no lleva la mutación; los síntomas aparecen justamente cuando la HbF se retira, entre los 6 y los 12 meses. Segundo, y por el mismo razonamiento en espejo: las α-talasemias graves sí se manifiestan intraútero, porque la cadena α es indispensable tanto para la HbF fetal como para la HbA adulta — no hay ninguna etapa de la vida en la que se pueda prescindir de ella. De ahí que la forma con los cuatro genes α delecionados sea letal antes de nacer (hidrops fetalis) mientras que la β-talasemia mayor, igual de grave bioquímicamente, permita un embarazo y un primer semestre normales. Esta asimetría es un favorito de examen, y se deduce entera de la tabla de arriba.
Alteraciones cualitativas frente a cuantitativas
La cátedra pide explícitamente separar los dos grandes mecanismos de enfermedad de la hemoglobina, y es la distinción que ordena todo lo que sigue:
| Tipo | Qué falla | Cantidad de globina | Estructura de la globina | Ejemplo |
|---|---|---|---|---|
| Cualitativa | La calidad de la proteína | Normal | Anómala | Anemia falciforme (y el resto de las hemoglobinas variantes: HbC, HbE) |
| Cuantitativa | La cantidad de proteína | Disminuida o nula | Normal (la que se fabrica está bien) | Talasemias α y β |
3Anemia falciforme (drepanocítica)
Es el ejemplo canónico de alteración cualitativa y, probablemente, la enfermedad molecular mejor caracterizada de la medicina: fue la primera en la que se demostró que un cambio de un solo aminoácido produce una enfermedad humana.
| Casillero | Anemia falciforme |
|---|---|
| Gen | HBB, cromosoma 11p15.4 |
| Cadena afectada | β |
| Mutación | Puntual de sentido erróneo (missense) en el codón 6: GAG → GTG |
| Cambio de aminoácido | Ácido glutámico → valina (Glu6Val) |
| Hemoglobina anómala | HbS, de estructura α₂β₂S |
| Herencia | Autosómica recesiva (con codominancia bioquímica: el heterocigoto produce ambas hemoglobinas) |
De un aminoácido al infarto
El ácido glutámico es un aminoácido polar y con carga negativa; la valina es apolar e hidrofóbica. El reemplazo coloca un parche hidrofóbico en la superficie externa de la cadena β. Mientras la hemoglobina está oxigenada, ese parche queda oculto y no pasa nada. Pero al desoxigenarse, la molécula cambia de conformación, el parche queda expuesto y encaja en un bolsillo hidrofóbico complementario de otra molécula de HbS vecina: las moléculas polimerizan formando fibras rígidas que deforman al eritrocito y le dan la forma de hoz (falciformación o drepanocitosis).
De ese único hecho físico se derivan las dos líneas de consecuencias clínicas:
| Línea | Mecanismo | Traducción clínica |
|---|---|---|
| Hemólisis crónica | El eritrocito falciformado es rígido y frágil; se destruye antes de tiempo (vida media de ~120 a ~20 días) | Anemia hemolítica regenerativa (reticulocitos altos), ictericia, litiasis biliar pigmentaria, LDH alta, haptoglobina baja |
| Vasooclusión | Los eritrocitos rígidos obstruyen la microcirculación | Crisis vasooclusivas dolorosas (el síntoma cardinal), síndrome torácico agudo, ACV en la infancia, necrosis avascular de cadera, priapismo, úlceras maleolares, retinopatía |
Un caso particular de vasooclusión merece nombre propio: los infartos esplénicos repetidos destruyen el bazo a lo largo de la infancia (autoesplenectomía). El paciente queda funcionalmente asplénico y, por lo tanto, susceptible a gérmenes encapsulados — neumococo, Haemophilus influenzae, meningococo, y osteomielitis por Salmonella. De ahí que la profilaxis con penicilina y la vacunación antineumocócica formen parte del tratamiento estándar del niño con anemia falciforme.
El diagnóstico se hace por electroforesis de hemoglobina o HPLC, que separa la HbS de la HbA; el frotis muestra drepanocitos y cuerpos de Howell-Jolly (marcadores de asplenia). El estudio genético del HBB confirma.
El heterocigoto y la malaria
El heterocigoto (rasgo falciforme o sickle cell trait) produce ambas hemoglobinas —aproximadamente 60 % HbA y 40 % HbS— y es clínicamente sano en condiciones normales, con síntomas solo en situaciones de hipoxia extrema. Y es, además, resistente al paludismo grave por Plasmodium falciparum: el parásito, al metabolizar la hemoglobina dentro del eritrocito, lo desoxigena localmente y precipita la falciformación de esa célula, que es eliminada por el bazo junto con el parásito adentro.
Cómo se piensa
Este es el ejemplo canónico de ventaja del heterocigoto (sobredominancia), y resuelve una paradoja que el capítulo IV.6 dejó planteada: ¿cómo puede una mutación tan deletérea alcanzar frecuencias del 10-20 % en algunas poblaciones africanas, cuando la selección natural debería haberla eliminado? Porque la selección no actúa sobre el alelo sino sobre los tres genotipos a la vez. En una región palúdica, el homocigoto AA muere de malaria, el homocigoto SS muere de anemia falciforme, y el heterocigoto AS sobrevive a las dos: es el genotipo más apto. La selección, lejos de eliminar el alelo S, lo mantiene en equilibrio en la población a una frecuencia que depende de la presión palúdica local. La prueba es geográfica: el mapa de frecuencia del alelo S se superpone casi exactamente con el mapa histórico de la malaria endémica — y en los descendientes de esas poblaciones que emigraron a zonas sin paludismo, la frecuencia del alelo empieza a caer.
4Talasemias
Alteración cuantitativa: la globina que se sintetiza es estructuralmente normal, pero se sintetiza de menos o nada. El resultado no es solo el déficit de la cadena afectada, sino sobre todo el exceso relativo de la cadena no afectada, que al quedar sin pareja precipita dentro del precursor eritroide y lo destruye en la propia médula (eritropoyesis ineficaz), a lo que se suma la hemólisis periférica.
α-talasemias: se cuentan genes
Se deben casi siempre a deleciones de uno o más de los cuatro genes α. Como hay cuatro copias, la gravedad es una escala de cuatro escalones — la cátedra pide exactamente esta tabla:
| Genes α delecionados | Genotipo | Entidad | Clínica | Esperanza de vida |
|---|---|---|---|---|
| 1 | −α/αα | Portador silente | Asintomático; hemograma normal o casi | Normal |
| 2 | −−/αα o −α/−α | Rasgo α-talasémico | Microcitosis e hipocromía leves, sin anemia o con anemia mínima. Se confunde con ferropenia | Normal |
| 3 | −−/−α | Enfermedad por HbH | Anemia hemolítica moderada-grave; el exceso de cadenas β forma tetrámeros β₄ (HbH), inestables; esplenomegalia | Reducida; suele llegar a la adultez |
| 4 | −−/−− | Hidrops fetalis por Hb Bart | Sin ninguna cadena α no puede formarse HbF; el exceso de cadenas γ forma γ₄ (Hb Bart), con afinidad por el O₂ tan alta que no lo entrega a los tejidos | Letal intraútero o perinatal |
β-talasemias: se cuentan alelos
Se deben en su mayoría a mutaciones puntuales —de promotor, de splicing o sin sentido— más que a deleciones, y como solo hay dos genes β, la escala tiene tres escalones. Se distinguen alelos β⁰ (síntesis nula) y β⁺ (síntesis reducida), y la combinación determina la gravedad:
| Entidad | Genotipo | Clínica | Laboratorio característico |
|---|---|---|---|
| Talasemia menor o rasgo | Heterocigota (β/β⁰ o β/β⁺) | Asintomática. Anemia microcítica leve | VCM bajo con hierro normal; HbA2 elevada (>3,5 %) — el dato que la separa de la ferropenia |
| Talasemia intermedia | Variable | Anemia moderada, transfusiones ocasionales | Intermedio |
| Talasemia mayor (anemia de Cooley) | Homocigota (β⁰/β⁰) | Anemia grave dependiente de transfusiones desde los 6-12 meses; hiperplasia medular compensadora con expansión de la médula y deformación de huesos largos y de los huesos de la cara ("facies talasémica"); hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular; retraso del crecimiento | Hb 3-7 g/dL, VCM muy bajo, HbF muy elevada |
La complicación tardía dominante de la talasemia mayor es la hemocromatosis secundaria: el hierro de las transfusiones repetidas —sumado al aumento de la absorción intestinal por la eritropoyesis ineficaz— se deposita en corazón, hígado y páncreas, y produce miocardiopatía, cirrosis y diabetes. La insuficiencia cardíaca por sobrecarga de hierro es la principal causa de muerte, motivo por el cual el tratamiento incluye quelantes del hierro junto con el régimen transfusional.
Correlación con el origen étnico
La cátedra pregunta explícitamente si existe esa correlación, y la respuesta es sí, por el mismo motivo que en la anemia falciforme — el heterocigoto talasémico también está parcialmente protegido frente a la malaria:
- α-talasemias: sudeste asiático, sur de China, África subsahariana, Medio Oriente.
- β-talasemias: cuenca del Mediterráneo (Italia, Grecia — de ahí el nombre, del griego thálassa, mar), Medio Oriente, subcontinente indio y sudeste asiático.
Examen
La trampa clásica: anemia microcítica hipocrómica no es sinónimo de ferropenia. Las tres causas frecuentes de microcitosis son la ferropenia, las talasemias y la anemia de los trastornos crónicos. Lo que las separa en el laboratorio inicial son los índices del hierro: bajos en la ferropenia, normales en la talasemia. Si un enunciado da VCM bajo, HCM baja y "índices del hierro normales", está señalando talasemia con toda la claridad posible — y si además hay reticulocitos altos, esplenomegalia o deformación ósea, ya no hay alternativa razonable. Confirmarlo pide electroforesis de hemoglobina (HbA2 y HbF elevadas en la β-talasemia), no una nueva ferritina.
5Distrofia muscular de Duchenne y de Becker
| Casillero | Distrofia muscular de Duchenne |
|---|---|
| Gen | DMD, en Xp21.2 |
| Tamaño | ~2,4 Mb — el gen humano más grande conocido, con 79 exones |
| Proteína | Distrofina: proteína del citoesqueleto que une la actina intracelular con el complejo distrofina-glucoproteínas del sarcolema, y a través de él con la matriz extracelular |
| Función | Amortiguar mecánicamente la membrana de la fibra muscular durante la contracción, distribuyendo la fuerza sobre toda la superficie |
| Mutación | Deleciones de uno o más exones en ~60-65 % de los casos; duplicaciones ~5-10 %; puntuales el resto |
| Herencia | Recesiva ligada al X. Alrededor de un tercio son mutaciones de novo |
| Incidencia | ~1 de cada 3.500-5.000 varones nacidos vivos |
Cómo se piensa
¿Por qué justamente el gen más grande del genoma es uno de los que más se mutan? Por dos razones que se suman. Primero, una cuestión de blanco: 2,4 Mb de secuencia ofrecen una superficie enorme para que ocurra un error, de modo que la tasa de mutación por gen es alta aunque la tasa por par de bases sea la normal — de ahí que un tercio de los casos sean de novo y que la enfermedad se sostenga en la población pese a que los varones afectados casi no se reproducen. Segundo, su arquitectura: 79 exones separados por intrones gigantescos, varios de los cuales contienen puntos de rotura preferenciales, lo que favorece las deleciones de bloques enteros de exones por recombinación desigual. Ese predominio de las deleciones grandes no es un dato curioso sino la razón de que el diagnóstico molecular de Duchenne no se haga secuenciando sino con PCR-multiplex o MLPA, técnicas diseñadas para detectar la ausencia de exones (capítulo VI.2).
Clínica y signos guía
- Inicio a los 3-5 años, con retraso para caminar, caídas frecuentes y dificultad para correr y subir escaleras. La debilidad es proximal y simétrica, de cinturas.
- Maniobra o signo de Gowers: para incorporarse desde el suelo, el niño se da vuelta, apoya las manos en el piso y luego "trepa sobre sí mismo", apoyando sucesivamente las manos sobre sus tobillos, rodillas y muslos. Es la traducción exploratoria de la debilidad de la cintura pelviana y el signo que la cátedra nombra específicamente.
- Pseudohipertrofia de las pantorrillas: los gemelos se ven aumentados de tamaño pero son débiles, porque el músculo destruido fue reemplazado por tejido fibroadiposo. "Pseudo" precisamente porque el volumen no es músculo.
- Marcha anadeante ("de pato"), hiperlordosis lumbar, retracciones tendinosas.
- Pérdida de la marcha hacia los 12 años (con silla de ruedas), escoliosis progresiva.
- Miocardiopatía dilatada e insuficiencia respiratoria restrictiva, que son las causas de muerte.
- Compromiso cognitivo leve no progresivo en una proporción de los pacientes (la distrofina también se expresa en el cerebro).
En el laboratorio, el dato de tamizaje es la creatina-quinasa (CK) sérica muy elevada —de 10 a 100 veces el valor normal— ya desde antes de que aparezcan los síntomas, porque refleja la salida de contenido citoplasmático a través de la membrana rota. El diagnóstico se confirma con estudio genético (PCR-multiplex/MLPA para deleciones, secuenciación si es negativo) y, si hiciera falta, con biopsia muscular e inmunohistoquímica para distrofina.
Duchenne frente a Becker: la regla del marco de lectura
Las dos enfermedades son alélicas —mutaciones del mismo gen DMD— y sin embargo tienen gravedades completamente distintas. Lo que las separa no es cuánto se deleciona sino si la deleción es o no múltiplo de tres:
| Duchenne | Becker | |
|---|---|---|
| Efecto sobre el marco de lectura | Lo corre (deleción no múltiplo de 3, out-of-frame) | Lo conserva (deleción múltiplo de 3, in-frame) |
| Proteína resultante | Codón de parada prematuro → distrofina ausente | Distrofina truncada pero parcialmente funcional (le falta un trozo interno, conserva los extremos que anclan) |
| Edad de inicio | 3-5 años | Adolescencia o adultez, a veces >30 años |
| Pérdida de la marcha | ~12 años | Después de los 16 años, a veces nunca |
| Gravedad | Grave, progresiva | Leve a moderada, curso lento |
Es el ejemplo perfecto de dos conceptos ya vistos: la heterogeneidad fenotípica (mismo gen, fenotipos distintos — capítulo IV.1) y la importancia del múltiplo de tres en las mutaciones por deleción (capítulo I.3). Que una deleción más grande pueda producir una enfermedad más leve que una deleción pequeña resulta contraintuitivo hasta que se piensa en el marco de lectura, y por eso se pregunta tanto.
Las portadoras: lionización y riesgo de recurrencia
Una mujer heterocigota es habitualmente sana, porque la inactivación al azar del cromosoma X (capítulo III.3) deja aproximadamente la mitad de sus fibras musculares expresando el alelo normal, y eso alcanza. Pero si por azar la inactivación resulta sesgada —silenciando preferentemente el X que lleva el alelo normal— la portadora puede presentar elevación de CK, calambres, debilidad leve o incluso miocardiopatía: es una portadora manifestante.
Examen
La pregunta exacta de la guía: ¿la lionización modifica el riesgo de recurrencia de una madre portadora hacia su hijo? No. Hay que separar dos cosas que se confunden todo el tiempo. El riesgo de transmisión depende únicamente de la meiosis: la portadora produce 50 % de óvulos con el X mutado y 50 % con el X normal, de modo que la mitad de sus hijos varones estarán afectados y la mitad de sus hijas serán portadoras — y eso es invariable. La lionización, en cambio, es un fenómeno mitótico y postcigótico que ocurre en las células somáticas de la propia mujer: no toca las gametas y por lo tanto no cambia ninguna probabilidad de transmisión. Lo único que modifica es la expresividad en ella misma, es decir, si la portadora está o no sintomática. Riesgo de transmisión: meiosis. Gravedad en la portadora: lionización. Son dos preguntas distintas con dos respuestas distintas.
6Hemofilia A y B
La coagulación funciona como una cascada: una serie de proenzimas plasmáticas que se activan unas a otras en secuencia, de modo que cada paso amplifica al siguiente, hasta converger en la activación de la trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina y consolida el tapón plaquetario inicial en un coágulo estable. La lógica de cascada permite que un estímulo local pequeño genere una respuesta grande y rápida — pero también implica que la falta de un solo eslabón interrumpe todo el proceso corriente abajo. Las hemofilias son exactamente eso: la falta de un eslabón de la vía intrínseca.
| Hemofilia A | Hemofilia B (enfermedad de Christmas) | |
|---|---|---|
| Factor deficitario | Factor VIII | Factor IX |
| Gen | F8, en Xq28 | F9, en Xq27 |
| Frecuencia relativa | ~80-85 % de las hemofilias | ~15-20 % |
| Incidencia | ~1/5.000 varones | ~1/30.000 varones |
| Mutación más frecuente | Inversión del intrón 22 — presente en ~45 % de las formas graves | Mutaciones puntuales y pequeñas deleciones |
| Herencia | Recesiva ligada al X en ambas; ~30 % de los casos son mutaciones de novo | |
| Clínica | Indistinguibles entre sí. Se diferencian únicamente por el dosaje del factor | |
La gravedad no depende de cuál de los dos factores falta sino de cuánta actividad residual queda, y esa clasificación es la que se usa en la práctica:
| Forma | Actividad del factor | Patrón de sangrado |
|---|---|---|
| Grave | <1 % | Hemorragias espontáneas, hemartrosis a repetición desde que el niño empieza a caminar |
| Moderada | 1-5 % | Sangrado con traumatismos leves |
| Leve | 5-40 % | Sangrado solo ante cirugía, extracción dentaria o traumatismo importante; puede diagnosticarse en la adultez |
La manifestación característica es la hemartrosis —sangrado dentro de la articulación, típicamente rodilla, codo y tobillo— que, repetida, produce sinovitis crónica y artropatía hemofílica deformante. También son propios los hematomas musculares profundos y el sangrado postquirúrgico o postraumático prolongado. No es característico el sangrado mucocutáneo inmediato (petequias, epistaxis), que apunta más bien a un trastorno plaquetario.
Cómo se piensa
El patrón de laboratorio y por qué es así. En la hemofilia se encuentra el aPTT (KPTT) prolongado con tiempo de protrombina (TP) normal, y con recuento de plaquetas y tiempo de sangría normales. La explicación es puramente anatómica de la cascada: los factores VIII y IX pertenecen a la vía intrínseca, que es la que evalúa el aPTT; la vía extrínseca (factor VII), que evalúa el TP, está intacta. Como la vía común corriente abajo también está intacta, el TP no se altera. Ese par de resultados —uno prolongado, el otro normal— es lo que localiza el defecto en un tramo específico de la cascada antes de dosar ningún factor, y es la razón por la cual el algoritmo diagnóstico de una diátesis hemorrágica empieza siempre pidiendo los dos tiempos juntos y no uno solo.
El tratamiento se basa en la reposición del factor deficitario (concentrados recombinantes o plasmáticos), a demanda o en profilaxis; en la hemofilia A leve puede usarse desmopresina, que libera los depósitos endoteliales de factor VIII. La complicación terapéutica más temida es el desarrollo de inhibidores (anticuerpos contra el factor infundido). La hemofilia B es, además, uno de los blancos más avanzados de la terapia génica (capítulo VI.3).
Las dos cruzas que siempre se preguntan
| Cruza | Hijas | Hijos varones |
|---|---|---|
| Padre hemofílico (XhY) × madre sana no portadora (XX) | 100 % portadoras (reciben obligadamente el único X del padre, que está mutado), ninguna enferma | 0 % afectados (reciben del padre el Y, no el X) |
| Madre portadora (XXh) × padre sano (XY) | 50 % portadoras, 50 % sanas; ninguna enferma | 50 % afectados, 50 % sanos |
De la primera cruza sale la regla que hace inconfundible al patrón ligado al X recesivo en un árbol genealógico: un varón afectado nunca transmite la enfermedad a sus hijos varones, pero todas sus hijas son portadoras obligadas. De ahí el salto característico de generaciones a través de mujeres sanas y la típica presentación en "tíos maternos" y sobrinos.
7Fibrosis quística
| Casillero | Fibrosis quística (mucoviscidosis) |
|---|---|
| Gen | CFTR, en 7q31.2 |
| Proteína y función | CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator): canal de cloruro de la membrana apical del epitelio, regulado por AMPc y dependiente de ATP. Saca Cl⁻ hacia la luz; el Na⁺ y el agua lo siguen por gradiente, hidratando la secreción |
| Mutación más frecuente | ΔF508: deleción de 3 pb que elimina la fenilalanina de la posición 508, sin correr el marco de lectura. ~70 % de los alelos en poblaciones de origen europeo |
| Heterogeneidad alélica | Más de 2.000 mutaciones descriptas en el mismo gen (capítulo IV.1) |
| Herencia | Autosómica recesiva |
| Incidencia | ~1/2.500-3.500 nacidos vivos en poblaciones europeas; frecuencia de portadores ~1/25 |
Sin CFTR funcional, el epitelio no puede hidratar su secreción: el moco queda espeso y viscoso y obstruye los conductos de todos los órganos donde ese canal se expresa. Un solo defecto molecular, muchos órganos afectados — es la definición misma de pleiotropía, y el motivo por el cual la cátedra usa esta enfermedad para enseñar el concepto:
| Órgano | Consecuencia de la secreción espesa |
|---|---|
| Pulmón | Falla del aclaramiento mucociliar → infecciones respiratorias recurrentes, bronquiectasias, insuficiencia respiratoria progresiva. Principal causa de morbimortalidad |
| Páncreas exocrino | Obstrucción de los conductos y autodigestión glandular → insuficiencia pancreática exocrina, esteatorrea, malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles, retraso del crecimiento. Con los años, diabetes por daño del páncreas endocrino |
| Intestino | Íleo meconial en el recién nacido (a veces la primera manifestación), obstrucción intestinal distal más tarde |
| Hígado y vía biliar | Cirrosis biliar focal, litiasis |
| Glándulas sudoríparas | No pueden reabsorber el Cl⁻ del sudor → sudor anormalmente salado. Es la base del test diagnóstico |
| Conductos deferentes | Ausencia bilateral congénita → azoospermia obstructiva e infertilidad en cerca del 98 % de los varones afectados |
Por qué las infecciones son recurrentes, y por cuáles gérmenes
Las infecciones no se deben a inmunodeficiencia sino a un fallo mecánico de la barrera: el moco espeso paraliza la escalera mucociliar, de modo que las bacterias inhaladas no se eliminan y encuentran un medio estancado y rico en nutrientes donde multiplicarse. La secuencia de colonización a lo largo de la vida es característica y se pregunta:
- Primera infancia: Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae.
- Más adelante, y de forma crónica: Pseudomonas aeruginosa, que adopta un fenotipo mucoide y forma biofilm — su aparición marca un empeoramiento del pronóstico y es prácticamente imposible de erradicar.
- Burkholderia cepacia, menos frecuente pero de peor pronóstico aún.
Diagnóstico: el test del sudor
El test del sudor por iontoforesis con pilocarpina mide la concentración de cloruro en el sudor:
| Cloruro en sudor | Interpretación | Conducta |
|---|---|---|
| ≥ 60 mEq/L | Patológico | Compatible con el diagnóstico; confirmar con estudio genético |
| 30-59 mEq/L | Intermedio / dudoso | No diagnostica ni descarta. Repetir el test y realizar estudio genético de CFTR |
| < 30 mEq/L | Normal | Poco probable |
La fibrosis quística figura además entre las enfermedades del cribado neonatal (prueba del talón, capítulo VI.3), donde se detecta por tripsinógeno inmunorreactivo elevado — un resultado de tamizaje que siempre requiere confirmación posterior.
Cómo se piensa
¿Por qué se dice que la fibrosis quística es de expresividad variable, si es una enfermedad monogénica? Porque "monogénica" significa que un gen basta para causarla, no que ese gen sea lo único que influye sobre el resultado. Tres factores modulan la gravedad. Primero, cuál de las más de 2.000 mutaciones tiene el paciente: las de clase I y II (como ΔF508) no dejan CFTR funcional en la membrana y dan fenotipos graves con insuficiencia pancreática; las de clase IV y V dejan actividad residual y pueden dar cuadros leves, a veces limitados a infertilidad masculina o a pancreatitis recurrente. Segundo, la combinación de los dos alelos, que rara vez son idénticos. Tercero, los genes modificadores y el ambiente —exposición a gérmenes, estado nutricional, adherencia a la kinesiología—, que en una enfermedad cuya evolución la determina la infección pulmonar pesan enormemente. Por eso dos hermanos con exactamente el mismo genotipo CFTR pueden evolucionar de manera distinta: mismo gen, mismo par de alelos, distinta expresividad.
8Enfermedades de transmisión mitocondrial
El patrón de herencia mitocondrial se desarrolla en el capítulo IV.3; aquí interesa como grupo de enfermedades. El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molécula circular de ~16,6 kb que codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria más los ARNt y ARNr propios del orgánulo.
- Lo aporta exclusivamente la madre: el cigoto recibe las mitocondrias del ovocito; las pocas del espermatozoide se degradan. Consecuencia: la enfermedad afecta por igual a ambos sexos, pero solo las mujeres la transmiten. Un varón afectado nunca tiene hijos afectados.
- Homoplasmia: todas las copias de ADNmt de la célula son idénticas. Heteroplasmia: coexisten copias normales y mutadas en proporciones variables.
- Efecto umbral: la enfermedad se manifiesta recién cuando la proporción de ADNmt mutado supera un valor crítico en ese tejido. Como esa proporción varía entre tejidos y entre individuos de la misma familia —y se reparte al azar en cada división—, la expresividad es muy variable y la penetrancia, incompleta.
- Los tejidos más golpeados son los de mayor demanda energética: sistema nervioso central, músculo esquelético y cardíaco, retina.
| Enfermedad | Rasgo clínico dominante |
|---|---|
| LHON (neuropatía óptica hereditaria de Leber) | Pérdida bilateral e indolora de la visión central en el adulto joven |
| MELAS | Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ACV |
| MERRF | Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular |
| MIDD | Diabetes de herencia materna con sordera neurosensorial (capítulo V.3) |
9Tabla comparativa de síntesis
| Enfermedad | Herencia | Gen y localización | Proteína | Mutación típica | Mecanismo central |
|---|---|---|---|---|---|
| Anemia falciforme | AR | HBB · 11p15 | β-globina | Missense codón 6 (Glu→Val) | Polimerización de la HbS desoxigenada → falciformación |
| α-talasemia | AR | HBA1/HBA2 · 16p13 | α-globina | Deleciones (1 a 4 genes) | Déficit de cadena α → exceso de β (HbH) o γ (Hb Bart) |
| β-talasemia | AR | HBB · 11p15 | β-globina | Puntuales (promotor, splicing) | Déficit de cadena β → exceso de α precipitado → eritropoyesis ineficaz |
| Duchenne / Becker | Ligada al X recesiva | DMD · Xp21 | Distrofina | Deleción de exones (fuera o en marco) | Fragilidad del sarcolema en la contracción |
| Hemofilia A | Ligada al X recesiva | F8 · Xq28 | Factor VIII | Inversión del intrón 22 | Interrupción de la vía intrínseca |
| Hemofilia B | Ligada al X recesiva | F9 · Xq27 | Factor IX | Puntuales | Interrupción de la vía intrínseca |
| Fibrosis quística | AR | CFTR · 7q31 | Canal de Cl⁻ | ΔF508 (deleción en marco) | Secreciones espesas en todo epitelio que expresa CFTR |
| LHON / MELAS | Mitocondrial | ADNmt | Cadena respiratoria | Puntuales, heteroplásmicas | Déficit energético en tejidos de alta demanda |
10Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Tratar talasemia y anemia falciforme como el mismo tipo de defecto | Ambas son hemoglobinopatías hereditarias del mismo gen en el caso de la β | La talasemia es cuantitativa (se fabrica menos globina, pero normal); la falciforme es cualitativa (se fabrica cantidad normal de una globina anómala). Es la primera distinción que pide la guía |
| Contar los genes de la β-talasemia como si fueran cuatro | Se arrastra el esquema de la α-talasemia | Hay 4 genes α (dos por cromosoma 16) pero solo 2 genes β (uno por cromosoma 11). Por eso la α-talasemia tiene cuatro grados y la β solo tres |
| Esperar que la β-talasemia mayor o la anemia falciforme se manifiesten al nacer | Son enfermedades genéticas graves, "de nacimiento" | Aparecen a los 6-12 meses, cuando el switch γ→β retira la HbF protectora. La α-talasemia grave sí se manifiesta intraútero, porque la cadena α hace falta en todas las etapas |
| Pensar que una deleción grande siempre da un cuadro más grave | Es lo intuitivo | En DMD, lo decisivo es si la deleción es múltiplo de tres: una deleción grande en marco da Becker (leve) y una pequeña fuera de marco da Duchenne (grave) |
| Creer que la lionización cambia el riesgo de recurrencia de una portadora | Es un fenómeno del cromosoma X y la enfermedad es ligada al X | La lionización es mitótica y somática: modifica la expresividad en la portadora, no la segregación meiótica. El riesgo de transmisión sigue siendo 50 % para los hijos varones |
| Distinguir hemofilia A de B por la clínica | Son enfermedades con nombres distintos | Son clínicamente indistinguibles. Solo las separa el dosaje del factor (VIII vs. IX). Lo que sí determina la gravedad es la actividad residual, no cuál de los dos factores falta |
| Interpretar un test del sudor de 40-55 mEq/L como negativo | Está por debajo del valor patológico de 60 | La zona 30-59 mEq/L es intermedia: ni diagnostica ni descarta. Obliga a repetir el test y a estudiar genéticamente el CFTR. El caso 4 de la guía da deliberadamente un valor en esa franja |
| Asumir que un varón con enfermedad mitocondrial no la transmitirá... y que tampoco lo hará su hermana | Se generaliza la regla del varón | Solo el varón no transmite. Su hermana portadora sí transmite a toda su descendencia, de ambos sexos |
| Llamar "hipertrofia" al aumento de las pantorrillas en Duchenne | El músculo se ve más grande | Es pseudohipertrofia: el volumen lo aporta el tejido fibroadiposo que reemplaza al músculo destruido. Es un signo de gravedad, no de fuerza |
11Puntos clave
- Toda enfermedad monogénica se estudia con el mismo esquema: gen → proteína y función → mutación → herencia → fisiopatología → clínica → diagnóstico y riesgo.
- La hemoglobina es un tetrámero con un hemo y un Fe²⁺ por cadena. Hay 4 genes α (cromosoma 16) y 2 genes β (cromosoma 11) por célula somática.
- HbA (α₂β₂) ~97 %, HbA2 (α₂δ₂) ~2-3,5 %, HbF (α₂γ₂) <1 % en el adulto. El switch γ→β a los 6-12 meses explica la edad de inicio de la falciforme y de la β-talasemia mayor.
- Falciforme = defecto cualitativo (Glu6Val en HBB → HbS que polimeriza al desoxigenarse); talasemia = defecto cuantitativo.
- El heterocigoto falciforme está protegido de la malaria: ventaja del heterocigoto que mantiene el alelo en la población.
- α-talasemia: 4 escalones según genes delecionados (portador silente → rasgo → HbH → hidrops fetalis, letal). β-talasemia: menor, intermedia y mayor (Cooley), con hiperplasia medular, deformación ósea y hemocromatosis secundaria.
- Microcitosis con hierro normal = talasemia hasta demostrar lo contrario; se confirma con electroforesis de hemoglobina (HbA2 elevada).
- DMD es el gen humano más grande (2,4 Mb, 79 exones); ~⅔ de las mutaciones son deleciones de exones y ~⅓ de los casos son de novo. Signos: Gowers, pseudohipertrofia de pantorrillas, CK muy elevada.
- Duchenne vs. Becker: fuera de marco (distrofina ausente, grave) vs. en marco (distrofina truncada funcional, leve).
- Hemofilia A = factor VIII (~85 %, inversión del intrón 22 en el 45 % de las graves); B = factor IX (Christmas). Clínicamente iguales; gravedad por actividad residual (<1 % grave). Laboratorio: aPTT prolongado con TP normal.
- Padre hemofílico × madre sana → todas las hijas portadoras, ningún hijo afectado.
- Fibrosis quística: CFTR 7q31, ΔF508 (deleción en marco), pleiotropía (pulmón, páncreas, intestino, hígado, sudor, deferentes), colonización por P. aeruginosa mucoide, test del sudor ≥60 mEq/L patológico y 30-59 dudoso.
- Herencia mitocondrial: solo materna, con heteroplasmia y efecto umbral que explican la expresividad variable (LHON, MELAS, MERRF).
12Ejercicios de práctica
Los siete casos siguen el formato y los datos de la guía de estudio y problemas N.º 5-a de la cátedra. Resolvé cada uno antes de abrir la solución; los valores de referencia están dados donde hacen falta.
María y Julián tienen tres hijas de 10, 8 y 4 años y un varón, Ignacio, de 18 meses. Ignacio tarda más que sus hermanas en empezar a caminar, le cuesta pararse y necesita sostenerse de algo para hacerlo. María recuerda que un tío materno de ella nunca logró caminar bien y falleció joven. El neurólogo observa además que el niño se choca con las cosas al caminar.
a) ¿De qué enfermedad puede estar sospechando el neurólogo, y qué estudio de laboratorio pediría primero?
b) Si se confirma: ¿qué riesgo tiene el matrimonio de tener una hija con esta enfermedad? ¿Y un hijo?
c) ¿Es posible que en una familia así la enfermedad no se haya manifestado hasta Ignacio? ¿Por qué?
Lorena, hija única, y Juan buscan su primer hijo. La madre de Lorena le cuenta por primera vez que un tío materno de ella (es decir, un hermano de la abuela materna de Lorena) padeció hemofilia.
a) ¿Se puede afirmar que la madre de Lorena es portadora?
b) ¿Qué riesgo tiene Lorena de ser portadora?
c) Si lo fuera, ¿qué riesgo tendría un hijo varón de estar afectado? ¿Y cuál es la probabilidad global de que el próximo hijo de la pareja, sin conocer aún el estado de Lorena, nazca con hemofilia?
Una pareja tiene mellizos, Tomás y Micaela. Micaela está por debajo del percentil 3 de peso y talla, no recupera peso tras iniciar la alimentación sólida, presenta trastornos digestivos serios y debe internarse por insuficiencia respiratoria. Se solicita test del sudor por iontoforesis.
Resultado: cloruro en sudor 56 mEq/L · Referencia: <30 normal · 30-59 intermedio · ≥60 patológico
a) ¿Alcanza para diagnosticar? ¿Qué estudios adicionales indicaría?
b) Si se confirma que Micaela está enferma, ¿cuál es el genotipo y el fenotipo de los padres?
c) ¿Qué probabilidad tiene la pareja de que un tercer hijo padezca la enfermedad?
Mujer de 50 años, refugiada siria, ingresa por insuficiencia respiratoria y fatiga. Al examen: palidez de piel y conjuntivas, deformación de huesos largos y de los huesos de la cara, esplenomegalia. Los estudios muestran hiperplasia medular e insuficiencia cardíaca.
Laboratorio: Hematocrito 30 % · Hemoglobina 9 g/dL · Glóbulos rojos 3.500.000/mm³ · VCM 60 fL (ref. 80-100) · HCM 17 pg (ref. 27-31) · Reticulocitos 5 % (ref. 0,5-1,5) · Índices del hierro normales · Fórmula blanca y plaquetas normales · Glucemia 70 mg/dL · Urea 15 mg/dL · Creatinina 1,5 mg/dL
a) ¿De qué patología genética se sospecha, y qué tres datos la sostienen?
b) ¿Qué análisis adicionales pediría para acercarse al diagnóstico?
c) ¿Podría un estudio genético establecer la causa? ¿Cuál, y lo recomendaría?
Una pareja consulta porque ambos tienen diagnóstico de β-talasemia menor.
a) ¿Qué probabilidad tienen de que un hijo nazca con talasemia mayor?
b) ¿Y de que un hijo sea completamente sano desde el punto de vista genético (no portador)?
c) Si ya tuvieron un hijo con talasemia mayor, ¿cambia el riesgo para el siguiente embarazo?
Un varón adulto de 28 años, sin antecedentes familiares conocidos, consulta por sangrado prolongado tras una extracción dentaria. Nunca tuvo hemartrosis.
Laboratorio: plaquetas 240.000/mm³ (normal) · tiempo de sangría normal · TP normal · aPTT prolongado
a) ¿Qué vía de la coagulación está comprometida y por qué se deduce del par TP/aPTT?
b) ¿Cómo se distingue una hemofilia A de una B en este paciente?
c) ¿En qué categoría de gravedad lo ubicaría y qué actividad de factor esperaría?
En una familia, una mujer padece MELAS y su hermano varón también está afectado. Ambos tienen descendencia.
a) ¿Qué proporción de los hijos de ella heredará la mutación? ¿Y de los hijos de él?
b) Dos hijos de la mujer heredan la misma mutación pero uno está gravemente afectado y el otro casi asintomático. ¿Cómo se explica sin invocar otro gen?
c) ¿Qué patrón de herencia mendeliano podría confundirse con este y cómo se descarta mirando el árbol?
13Soluciones de los ejercicios
a) Distrofia muscular de Duchenne. Los tres elementos que la señalan: varón, retraso motor con dificultad para incorporarse a los 18 meses-3 años, y un antecedente en un varón por línea materna — el patrón "tío materno afectado, sobrino afectado" es la firma del rasgo recesivo ligado al X. El primer estudio es la CK sérica, que en Duchenne está elevada de 10 a 100 veces desde antes de los síntomas; luego el estudio genético del DMD (PCR-multiplex/MLPA para detectar deleciones de exones).
b) María es portadora obligada o muy probablemente portadora. De una portadora (X Xd) por un padre sano (XY):
· Riesgo de una hija afectada: prácticamente nulo. Toda hija recibe un X sano del padre, de modo que en el peor de los casos será portadora heterocigota sana. Solo sería afectada si el padre estuviese enfermo (imposible aquí) o por lionización extremadamente sesgada, que produce formas leves, no la enfermedad clásica.
· Riesgo de un hijo varón afectado: 1/2 (50 %).
· Riesgo de que un embarazo cualquiera, sin conocer el sexo, resulte en un niño afectado: 1/4 (1/2 de ser varón × 1/2 de recibir el X mutado).
c) Sí, es perfectamente posible, por dos motivos. Primero, porque en un rasgo recesivo ligado al X la mutación viaja silenciosamente por las mujeres: las portadoras son sanas y pueden encadenarse varias generaciones sin ningún varón afectado, sobre todo en familias con pocos hijos varones. La enfermedad "aparece de la nada" cuando por fin nace un varón que hereda ese X. Segundo, porque alrededor de un tercio de los casos de Duchenne son mutaciones de novo, dado el enorme tamaño del gen — de modo que una familia sin ningún antecedente también puede tener un hijo afectado.
a) No. Conviene ordenar el árbol hacia atrás. El tío materno de la madre de Lorena era hemofílico; ese varón es hermano de la abuela materna de Lorena. Quien resulta portadora obligada es la bisabuela (madre de ese varón afectado). A partir de ahí todo son probabilidades: la abuela tiene 1/2 de haber recibido el X mutado de su madre, y la madre de Lorena tiene 1/2 × 1/2 = 1/4.
b) Lorena hereda uno de los dos X de su madre: 1/4 × 1/2 = 1/8 de ser portadora.
c) Si Lorena fuera portadora, cada hijo varón tendría 1/2 de estar afectado. Para la probabilidad global del próximo embarazo hay que encadenar los tres eventos independientes con la regla del producto (capítulo IV.1): 1/8 (que ella sea portadora) × 1/2 (que el hijo sea varón) × 1/2 (que reciba el X mutado) = 1/32. Obsérvese la diferencia entre el riesgo condicional (1/2, si ya se sabe que es portadora) y el global (1/32, antes de estudiarla): es exactamente la razón por la cual el asesoramiento genético empieza por determinar el estado de portadora, porque ese único dato cambia el riesgo en un factor de 16.
a) No alcanza. El valor de 56 mEq/L cae en la franja intermedia (30-59), que no diagnostica ni descarta. Corresponde: repetir el test del sudor (es un estudio con variabilidad técnica) y solicitar estudio genético del CFTR buscando ΔF508 y el panel de mutaciones frecuentes. Como estudios complementarios coherentes con el cuadro digestivo: elastasa fecal y grasa en materia fecal para evaluar insuficiencia pancreática exocrina, cultivo de esputo, y radiografía de tórax.
b) La fibrosis quística es autosómica recesiva y ninguno de los padres está enfermo. Por lo tanto ambos son heterocigotos obligados: genotipo Ff los dos, fenotipo sano (portadores asintomáticos). Es un punto que conviene decir con todas las letras: en una enfermedad recesiva, un hijo afectado prueba el genotipo de los padres sin necesidad de estudiarlos.
c) Del cruzamiento Ff × Ff: 1/4 FF sano no portador, 2/4 Ff portadores sanos, 1/4 ff afectado. La probabilidad de un tercer hijo enfermo es 1/4 (25 %). Y no se modifica por tener ya una hija afectada: cada concepción es un evento independiente y las gametas no "recuerdan" el resultado anterior.
a) β-talasemia (forma mayor o intermedia). Los datos que la sostienen:
· Anemia microcítica e hipocrómica marcada (VCM 60, HCM 17) con índices del hierro normales — esto descarta la ferropenia, que es la causa habitual de ese hemograma.
· Reticulocitos 5 %: anemia regenerativa, la médula responde. Apunta a hemólisis/eritropoyesis ineficaz, no a un defecto de producción.
· Deformación de huesos largos y de la cara + esplenomegalia + hiperplasia medular: es la tríada de la expansión medular compensadora crónica y de la hematopoyesis extramedular, propia de la talasemia de larga data.
Se suma el origen étnico: Siria pertenece al área de máxima prevalencia de β-talasemia (Mediterráneo oriental y Medio Oriente). La insuficiencia cardíaca es coherente con hemocromatosis secundaria por transfusiones crónicas y por hiperabsorción intestinal de hierro.
b) Electroforesis de hemoglobina o HPLC, que es el estudio dirigido: se espera HbA2 elevada (>3,5 %) y HbF aumentada. Complementan: frotis de sangre periférica (dianocitos, punteado basófilo, anisopoiquilocitosis), bilirrubina indirecta, LDH y haptoglobina para documentar hemólisis, y ferritina y saturación de transferrina para cuantificar la sobrecarga de hierro antes de decidir quelación.
c) Sí: la secuenciación del gen HBB identifica la mutación puntual concreta. Se recomienda, y no por afán de completitud: precisa el genotipo (β⁰/β⁰ frente a β⁺), lo cual tiene valor pronóstico; permite el estudio de portadores en los familiares; y habilita el asesoramiento genético reproductivo de la familia, que en una población con alta frecuencia del alelo es la intervención de mayor impacto.
a) Talasemia menor = heterocigota (β/β⁰). El cruzamiento es Bb × Bb, el clásico monohíbrido: 1/4 (25 %) de talasemia mayor (homocigota β⁰/β⁰).
b) 1/4 (25 %) de hijos homocigotos normales. El 2/4 restante serán, como los padres, talasémicos menores asintomáticos. Vale destacar la proporción completa 1 : 2 : 1 genotípica, que aquí es también fenotípica de tres categorías distinguibles (sano / menor / mayor), a diferencia del clásico 3:1 de una recesiva con heterocigoto indistinguible.
c) No cambia: sigue siendo 1/4 para cada embarazo. Es la trampa más frecuente del cálculo mendeliano. Los embarazos son eventos independientes; la probabilidad de 1/4 se aplica de nuevo, entera, en cada concepción. La intuición de que "ya nos tocó, ahora no debería tocarnos" (la falacia del jugador) no tiene ninguna base biológica: los alelos se segregan al azar en cada meiosis sin memoria de las anteriores.
a) La vía intrínseca. El razonamiento es de localización: el aPTT explora la vía intrínseca y la común; el TP explora la extrínseca y la común. Con aPTT prolongado y TP normal, la vía común tiene que estar indemne (si no, ambos estarían alterados) y la extrínseca también — el defecto queda acotado a la porción exclusiva de la intrínseca, donde están los factores VIII y IX. Plaquetas y tiempo de sangría normales descartan además un trastorno plaquetario o de la hemostasia primaria.
b) Únicamente por el dosaje de los factores VIII y IX. No hay ningún rasgo clínico que las separe: la distinción es de laboratorio, y de ahí que se pidan los dos dosajes juntos. (En una hemofilia A confirmada puede además buscarse la inversión del intrón 22, la mutación más frecuente en las formas graves.)
c) Hemofilia leve, con actividad de factor esperada entre 5 y 40 %. La clave es el patrón de sangrado: hemorragia provocada por un procedimiento invasivo, sin hemartrosis espontáneas ni antecedentes en la infancia, y diagnóstico en la adultez. Una forma grave (<1 %) habría dado hemartrosis a repetición desde que empezó a caminar y no habría pasado inadvertida 28 años. La ausencia de antecedentes familiares es compatible: puede tratarse de una mutación de novo —hasta un 30 % de los casos— o de una línea de portadoras sanas sin varones afectados.
a) El ADN mitocondrial lo aporta exclusivamente el ovocito. Por lo tanto: el 100 % de los hijos de ella —varones y mujeres por igual— hereda la mutación, y el 0 % de los hijos de él. Es la asimetría que define el patrón: la enfermedad afecta a ambos sexos pero solo la transmiten las mujeres.
b) Por heteroplasmia con efecto umbral. La madre lleva una mezcla de ADNmt normal y mutado, y en cada ovocito se reparte al azar una muestra de esa población de mitocondrias (cuello de botella genético): un hijo puede recibir una carga mutada del 80 % y otro del 30 %. La enfermedad se manifiesta solo cuando la proporción de ADNmt mutado supera el umbral crítico del tejido, y ese umbral difiere entre tejidos según su demanda energética. Por eso la expresividad es tan variable y la penetrancia incompleta dentro de una misma familia y con la misma mutación — sin que haga falta invocar ningún segundo gen.
c) Podría confundirse con una herencia autosómica dominante, porque en ambas aparecen afectados en todas las generaciones y de ambos sexos. Se descartan mirando a los varones afectados: en una autosómica dominante, un varón afectado transmite el rasgo a la mitad de sus hijos; en la mitocondrial, a ninguno. Un solo varón afectado con descendencia sana resuelve la ambigüedad del árbol.