1. Droga, fármaco y medicamento
| Término | Definición |
|---|---|
| Droga | Cualquier sustancia natural o sintética que, introducida en el organismo, altera una o más funciones fisiológicas (de uso legal o ilegal). |
| Fármaco | Sustancia química pura y definida, con capacidad de producir un efecto terapéutico — el principio activo (ej. paracetamol). |
| Medicamento | Preparación farmacéutica formada por uno o más fármacos junto a excipientes, lista para su uso (ej. Panadol). |
2. Dónde actúan los fármacos
El receptor es el blanco más conocido, pero no el único. Un fármaco puede actuar sobre seis tipos de estructuras:
| Sitio de acción | Cómo actúa el fármaco | Ejemplo |
|---|---|---|
| Receptores celulares | Se une y activa (agonista) o bloquea (antagonista) la señalización | Salbutamol sobre el receptor β2 |
| Enzimas | Inhibe (o más raramente activa) su actividad catalítica | AINEs sobre la ciclooxigenasa; IECA sobre la ECA |
| Canales iónicos | Bloquea o modula el flujo de iones a través de la membrana | Anestésicos locales sobre el canal de Na⁺; calcioantagonistas |
| Transportadores | Bloquea la recaptación o el transporte activo de una sustancia | ISRS sobre el transportador de serotonina; omeprazol sobre la bomba H⁺/K⁺-ATPasa |
| Ácidos nucleicos | Se intercala en el ADN o interfiere su síntesis/replicación | Quimioterápicos; quinolonas sobre la ADN-girasa bacteriana |
| Estructura de las membranas | Altera físicamente la integridad o permeabilidad de la membrana | Anfotericina B sobre el ergosterol fúngico; polimixinas |
3. Receptores y transducción de señales
Un receptor es una macromolécula (mayoritariamente proteínas) que interactúa con un fármaco para producir una respuesta celular o sistémica.
3.1 Funciones y propiedades del receptor
Conviene no confundir las dos cosas: las funciones son lo que el receptor hace; las propiedades son las características que le permiten hacerlo.
| Detalle | |
|---|---|
| Funciones | Reconocer el ligando específico entre miles de moléculas presentes · transducir esa unión en una señal intracelular · amplificar la señal · regular la magnitud de la respuesta (desensibilización, internalización) |
| Propiedad 1: Especificidad | Capacidad de reconocer un ligando y distinguirlo de otros. Es lo que hace que un fármaco tenga efectos dirigidos y no caóticos. |
| Propiedad 2: Afinidad | Fuerza con la que el receptor se une al ligando. Determina la potencia del fármaco (sección 5). |
| Propiedad 3: Capacidad de unión | Número finito de receptores disponibles. Es lo que hace que la respuesta sea saturable: llegado un punto, más fármaco no produce más efecto. |
| Propiedad 4: Transducción de señales | Capacidad de convertir la unión en un cambio celular. Sin transducción hay unión pero no efecto — exactamente lo que hace un antagonista. |
El efector es el elemento downstream del receptor (enzimas, canales iónicos, factores de transcripción) que produce la respuesta biológica final tras la transducción.
3.2 Los cinco tipos de receptores
| Tipo | Mecanismo | Velocidad | Modelo |
|---|---|---|---|
| Acoplados a proteínas G (GPCR) | Siete dominios transmembrana; activan una proteína G heterotrimérica que a su vez regula el efector | Segundos | Adrenérgicos, muscarínicos, opioides |
| Canales iónicos (ionotrópicos) | El receptor es el canal: la unión del ligando abre el poro | Milisegundos | Nicotínico, GABA-A, glutamato NMDA |
| Enzimáticos (tirosina-cinasa) | El dominio intracelular tiene actividad enzimática propia o recluta cinasas | Minutos | Insulina, factores de crecimiento |
| Intracelulares / nucleares | El ligando atraviesa la membrana; el complejo modula la transcripción génica | Horas | Corticoides, hormonas tiroideas, esteroides sexuales |
| De adhesión celular | Median la unión célula-célula y célula-matriz, y transmiten señales mecánicas al interior | Variable | Integrinas — blanco de los antiagregantes anti-GPIIb/IIIa |
Cómo se piensa
¿Por qué un canal iónico es a la vez receptor y efector? Porque en un receptor ionotrópico las dos funciones ocurren en la misma molécula: el sitio de unión al ligando reconoce (función de receptor) y la apertura del poro produce el cambio celular (función de efector) — sin ningún intermediario. En un GPCR, en cambio, el receptor reconoce pero el efecto lo ejecuta otra molécula (una enzima o un canal distinto) a través de la proteína G. Esta diferencia arquitectónica es la que explica la brecha de velocidad: milisegundos en el ionotrópico, segundos en el GPCR, horas en el nuclear.
3.3 Primer y segundos mensajeros
El primer mensajero es la señal que llega desde afuera de la célula: el ligando, la hormona o el fármaco que se une al receptor de membrana. Como no entra a la célula, necesita moléculas intracelulares que propaguen la señal: los segundos mensajeros.
| Segundo mensajero | Cómo se genera | Qué desencadena |
|---|---|---|
| AMPc | Adenilato ciclasa, activada por Gs (o inhibida por Gi) | Activa la proteína-cinasa A (PKA) → fosforilaciones en cadena |
| IP₃ (inositol trifosfato) | Fosfolipasa C, activada por Gq | Libera Ca²⁺ del retículo endoplásmico |
| DAG (diacilglicerol) | Fosfolipasa C, junto con el IP₃ | Activa la proteína-cinasa C (PKC) |
| Ca²⁺ intracelular | Liberado del retículo (vía IP₃) o entrada por canales de membrana | Contracción muscular, secreción, activación de calmodulina |
Este esquema explica por qué el receptor α1 (Gq → IP₃/DAG → ↑Ca²⁺) produce vasoconstricción y el β2 (Gs → ↑AMPc) produce vasodilatación, aunque ambos respondan a la misma noradrenalina: lo que cambia no es el ligando sino el segundo mensajero que el receptor recluta (ver Parte II.1).
3.4 El receptor nuclear, paso a paso
Los ligandos liposolubles no necesitan un receptor de membrana: entran a la célula. El caso modelo es la hormona esteroidea:
- Penetración: la hormona, por su liposolubilidad, difunde libremente a través de la membrana plasmática.
- Unión: se une a su receptor específico en el citosol (o directamente en el núcleo), desplazando las proteínas chaperonas que lo mantenían inactivo.
- Translocación: el complejo hormona-receptor se transloca al núcleo.
- Unión al ADN: el complejo, generalmente dimerizado, se une a secuencias específicas del ADN llamadas elementos de respuesta hormonal.
- Activación transcripcional: se induce o se reprime la transcripción de genes específicos → cambio en la síntesis de proteínas → efecto biológico.
Este mecanismo genómico explica dos características clínicas que se repiten en todos los fármacos de esta familia: el efecto tarda horas en instalarse (hay que transcribir y traducir) y persiste horas o días después de que el fármaco desapareció del plasma (las proteínas sintetizadas siguen ahí). Es la base de los corticoides de Parte IV.3.
4. Agonistas y antagonistas
| Tipo de agonista | Característica | Ejemplo |
|---|---|---|
| Completo | Activa completamente el receptor, produciendo la respuesta máxima posible. | Morfina sobre el receptor μ |
| Parcial | Activa el receptor pero con respuesta submáxima. Tiene techo de efecto; en presencia de un agonista completo se comporta como antagonista, porque ocupa el receptor sin activarlo del todo. | Buprenorfina sobre el receptor μ |
| Inverso | Se une al receptor pero ejerce el efecto opuesto al agonista completo: inhibe la señalización basal constitutiva que el receptor mantiene aun sin ligando. | Algunos antihistamínicos H1 |
| De acción mixta | Agonista sobre un subtipo de receptor y antagonista sobre otro. Permite obtener un efecto deseado limitando otro indeseado. | Nalbufina y pentazocina: agonistas κ, antagonistas μ |
| Tipo de antagonismo | Mecanismo | Reversible aumentando el agonista |
|---|---|---|
| Competitivo | Compite con el agonista por el mismo sitio del receptor (sitio ortostérico). Ej.: naloxona vs. morfina | Sí |
| No competitivo | Se une a un sitio distinto (alostérico) o de forma irreversible, impidiendo la activación aunque el agonista se una. Ej.: fenoxibenzamina sobre α | No |
| Fármaco-receptor | El antagonista se une al receptor sin producir transducción: ocupa el sitio y no genera efecto. Es el mecanismo general del que competitivo y no competitivo son las dos variantes. | Según la variante |
| Funcional (fisiológico) | Produce un efecto opuesto actuando sobre otro receptor y otra vía. Ej.: adrenalina (broncodilatación vía β2) frente a la broncoconstricción de la histamina | — |
| Fármaco-enzima | Inhibe una enzima necesaria para la síntesis o la acción del agonista. Ej.: inhibidores de la acetilcolinesterasa o de la MAO | — |
Examen
Agonista + antagonista competitivo: disminuye la potencia del agonista, pero no necesariamente su eficacia — aumentando la dosis del agonista se puede desplazar al antagonista y alcanzar el mismo efecto máximo. Agonista + antagonista no competitivo: disminuye tanto la potencia como la eficacia — ninguna dosis de agonista permite alcanzar el efecto máximo original.
5. Eficacia vs. potencia
| Eficacia | Potencia | |
|---|---|---|
| Qué mide | La respuesta biológica máxima que puede producir el fármaco | La dosis/concentración necesaria para producir un efecto determinado |
| Depende de | Capacidad intrínseca de activar el receptor | Afinidad del fármaco por el receptor |
| Ejemplo | Agonista completo = alta eficacia; agonista parcial = eficacia inferior | A menor dosis necesaria, mayor potencia |
En síntesis: eficacia es "cuánto efecto máximo alcanza"; potencia es "cuánta droga necesito para lograrlo". Un fármaco puede ser muy potente (efectivo a dosis bajas) pero de baja eficacia (agonista parcial), y viceversa.
6. Taquifilaxia vs. tolerancia
| Taquifilaxia | Tolerancia | |
|---|---|---|
| Definición | Disminución rápida de la respuesta a un estímulo repetido | Disminución progresiva de la respuesta a un fármaco |
| Tiempo | Horas a días | Semanas a meses |
| Mecanismos | Desensibilización o internalización de receptores, agotamiento de mediadores intracelulares | Cambios en expresión/actividad de receptores, adaptaciones metabólicas y homeostáticas, cambios en la eliminación del fármaco |
7. Curva dosis-respuesta e índice terapéutico
Gráfico sigmoidal (forma de "S" acostada) que relaciona la dosis (eje horizontal, escala logarítmica) con la magnitud de la respuesta (eje vertical). Cada efecto de una droga tiene su propia curva.
- EC50 (potencia): dosis que produce el 50% de la respuesta máxima.
- Emax (eficacia): respuesta máxima que puede producir el fármaco.
- Rango terapéutico: intervalo entre la dosis efectiva y la dosis tóxica.
Conviene distinguir dos tipos de curva. La curva gradual mide la intensidad del efecto en un individuo a medida que sube la dosis. La curva cuantal mide en qué proporción de una población se produce un efecto de todo o nada (respondió / no respondió; murió / no murió). Los índices de seguridad se calculan siempre sobre curvas cuantales, porque necesitan una población, no un paciente.
7.1 Índice terapéutico
El índice terapéutico (IT) es la relación entre la dosis letal y la dosis efectiva:
IT = DL50 / DE50
- DL50: dosis letal 50 — la dosis que produce la muerte en el 50 % de la población.
- DE50: dosis eficaz 50 — la dosis que produce el efecto buscado en el 50 % de la población.
Cuanto mayor el índice, más seguro es el fármaco: más separación entre la dosis que cura y la que mata. Los umbrales que maneja la cátedra: IT > 10 = fármaco seguro; IT < 2 = margen de seguridad estrecho. Son de índice estrecho la digoxina, la warfarina, el litio, la fenitoína y la teofilina — todos requieren monitoreo de niveles plasmáticos.
Examen
Ejercicio de la cátedra. Calcule el índice terapéutico de una droga cuya DE50 es 500 mg y su DL50 es 100 mg. ¿Es una droga segura?
IT = DL50 / DE50 = 100 / 500 = 0,2. Muy por debajo de 2, así que el margen de seguridad es extremadamente estrecho: no es una droga segura. Con estos números la dosis que mata a la mitad de la población es cinco veces menor que la que resulta eficaz en la mitad — un fármaco así no sería comercializable. El ejercicio está planteado con valores deliberadamente extremos (en la práctica, DL50 < DE50 no ocurre en un medicamento aprobado) para que el cálculo y su interpretación queden fijados.
7.2 Por qué el IT no alcanza: factor de seguridad y margen estándar
El índice terapéutico es útil pero limitado: compara dos puntos medios (el 50 % y el 50 %) e ignora la dispersión de las curvas y la variabilidad interindividual. Dos fármacos con el mismo IT pueden tener perfiles de riesgo muy distintos si sus curvas son más o menos empinadas. Por eso se usan dos medidas más conservadoras:
| Medida | Fórmula | Qué agrega |
|---|---|---|
| Índice terapéutico (IT) | DL50 / DE50 | Idea general de la separación entre dosis tóxica y eficaz. No considera variabilidad ni dispersión. |
| Factor de seguridad (FS) | NOAEL / dosis terapéutica | El NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) es la mayor dosis que no produce efectos adversos observables. Contempla la variabilidad individual y las diferencias entre especies. |
| Margen estándar de seguridad (MS) | Dosis tóxica inferior / dosis terapéutica | La dosis tóxica inferior es la menor dosis que produce toxicidad en al menos un individuo. Es la medida más conservadora de las tres. |
FS y MS son expresiones más realistas del riesgo porque toman como referencia el extremo de la curva y no su centro: incorporan la variabilidad interindividual —genética, edad, sexo, interacciones medicamentosas, factores ambientales— que determina que el paciente más susceptible pueda intoxicarse a una dosis en la que la mayoría todavía está segura.
Cómo se piensa
¿Por qué distinguir eficacia de potencia importa más allá de la teoría? Porque en la práctica clínica, la potencia rara vez importa por sí sola —solo determina la dosis en miligramos, un dato ajustable—, mientras que la eficacia determina el techo terapéutico real de un fármaco. Un antihipertensivo muy potente pero de baja eficacia relativa puede no controlar una hipertensión severa por más que se aumente la dosis, mientras que uno menos potente pero de alta eficacia sí puede lograrlo a dosis mayores. Esta distinción reaparece en Parte V.2, donde la diferencia entre opioides "débiles" (agonistas parciales, techo terapéutico) y "fuertes" (agonistas completos, sin techo) es exactamente esta.
Trampa clásica
Trampa de examen: el antagonismo competitivo se supera aumentando la dosis del agonista (afecta solo la potencia); el antagonismo no competitivo no se supera de ninguna manera con más agonista (afecta potencia y eficacia). Confundir cuál de los dos tipos de antagonismo está en juego lleva a predicciones incorrectas sobre qué pasa al aumentar la dosis.
8. Puntos clave
- Droga (concepto amplio) → fármaco (principio activo puro) → medicamento (producto farmacéutico final).
- Los fármacos actúan sobre seis tipos de blanco: receptores, enzimas, canales iónicos, transportadores, ácidos nucleicos y la estructura de las membranas.
- El receptor tiene cuatro propiedades —especificidad, afinidad, capacidad de unión (saturable) y transducción— y son distintas de sus funciones.
- Cinco tipos de receptores: GPCR, canales iónicos, enzimáticos (tirosina-cinasa), nucleares y de adhesión celular. La arquitectura determina la velocidad: milisegundos → segundos → minutos → horas.
- Segundos mensajeros: AMPc, IP₃, DAG y Ca²⁺ intracelular. Un mismo ligando produce efectos opuestos según qué segundo mensajero recluta el receptor.
- El receptor nuclear actúa por vía genómica: efecto lento en instalarse y persistente tras suspender el fármaco.
- Eficacia = efecto máximo alcanzable; potencia = dosis necesaria para lograr un efecto dado.
- Taquifilaxia (rápida, horas-días) ≠ tolerancia (progresiva, semanas-meses).
- Antagonismo competitivo se revierte con más agonista; el no competitivo, no.
- Índice terapéutico = DL50/DE50; IT > 10 seguro, IT < 2 estrecho. El factor de seguridad (NOAEL/dosis terapéutica) y el margen estándar (dosis tóxica inferior/dosis terapéutica) son más realistas porque incorporan la variabilidad interindividual.