1Sitios de síntesis del hemo
El organismo sintetiza ~40-50 mg de hemo por día, repartidos entre dos sitios principales:
| Sitio | Proporción | Destino principal |
|---|---|---|
| Células eritroides de la médula ósea | ~85% | Hemoglobina (capítulo III.4) |
| Hígado | ~15% | Citocromo P450, catalasa, peroxidasas y otras hemoproteínas hepáticas |
Los hematíes maduros, al carecer de mitocondrias (Manual de Fisiología, capítulo VI.2), no pueden sintetizar hemo — toda la síntesis eritroide ocurre durante la etapa de maduración de los precursores, antes de perder el núcleo y las organelas.
2Los cuatro pasos de la biosíntesis
La vía completa alterna entre la mitocondria y el citosol: la primera etapa y las tres últimas ocurren en la mitocondria, el resto en el citosol.
| Paso | Reacción | Enzima | Ubicación |
|---|---|---|---|
| 1. Síntesis de ALA | Succinil-CoA + glicina → ácido δ-aminolevulínico (ALA) + CO2 | ALA sintasa (dependiente de piridoxal fosfato y Mg²⁺) — el paso limitante de velocidad de toda la vía (sección 3) | Mitocondrial |
| 2. Síntesis de PBG | 2 ALA → porfobilinógeno (PBG) + 2 H2O | ALA deshidratasa (PBG sintasa) — inhibida por metales pesados, particularmente el plomo | Citosólica |
| 3. Formación de la porfirina | 4 PBG → uroporfirinógeno III → coproporfirinógeno III → protoporfirinógeno IX → protoporfirina IX | Varias enzimas sucesivas (uroporfirinógeno III cosintasa, uroporfirinógeno descarboxilasa, coproporfirinógeno oxidasa, protoporfirinógeno oxidasa) | Citosólica y mitocondrial, según el paso |
| 4. Adición de hierro | Protoporfirina IX + Fe²⁺ → hemo | Ferroquelatasa | Mitocondrial |
Cada molécula de protoporfirina IX (protoporfirina III) deriva por completo de 8 moles de glicina y 8 moles de succinil-CoA —el mismo succinil-CoA del ciclo de Krebs (capítulo V.1), otro punto de conexión entre vías centrales, análogo al "bicicleto" del capítulo VII.2—, condensados en 8 moles de ALA, que forman 4 moles de PBG, que a su vez se condensan en 1 mol de uroporfirinógeno.
3Regulación de la biosíntesis
La ALA sintasa es el principal punto de control, aunque con lógicas distintas según el tejido:
| Tejido | Mecanismo regulador |
|---|---|
| Hígado (ALA-S1, ubicua) | El propio hemo (o la hemina, su forma oxidada) inhibe por tres vías simultáneas: retroalimentación negativa directa sobre la enzima, represión de la síntesis de nueva ALA sintasa, e inhibición del transporte de la enzima desde el citosol (donde se sintetiza) hacia la mitocondria (donde actúa) — un triple mecanismo de apagado. La vida media de la ALA-S1 es de solo ~1 hora, lo que permite ajustes muy rápidos. Hipoxia, eritropoyetina, hormonas esteroideas, barbitúricos y alcohol inducen su síntesis |
| Médula ósea (ALA-S2, eritroide) | El hemo, en este contexto, estimula la síntesis de globina y de las propias enzimas de la vía — el control no depende de un único paso limitante como en el hígado, sino de varios puntos regulados (ferroquelatasa, PBG sintasa), y de la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa |
4Porfirias
Las porfirias son un grupo de trastornos —hereditarios o adquiridos— causados por déficits enzimáticos en la vía de biosíntesis del hemo (con la única excepción de la propia ALA sintasa, que no se asocia a porfirias conocidas), que provocan la acumulación de precursores (ALA, PBG) o de porfirinógenos intermedios:
| Clasificación | Categorías |
|---|---|
| Según el sitio de expresión | Eritropoyéticas, hepáticas, hepatoeritropoyéticas |
| Según las manifestaciones clínicas | Agudas, cutáneas, mixtas |
El mecanismo fisiopatológico general converge en dos vías de daño, según qué se acumule:
- Acumulación de ALA y PBG (o déficit de hemo) en células y fluidos: genera manifestaciones neuropsiquiátricas agudas (dolor abdominal, neuropatía, alteraciones psiquiátricas) — el mecanismo exacto no está completamente esclarecido, pero se relaciona con la toxicidad directa de estos precursores sobre el sistema nervioso.
- Acumulación de porfirinógenos en piel y tejidos: los porfirinógenos se oxidan espontáneamente a porfirinas, que son fotosensibles —absorben luz y generan especies reactivas al exponerse al sol—, causando lesiones cutáneas fotoinducidas (fotosensibilidad, ampollas, cicatrización).
Las que conviene reconocer por su nombre:
| Porfiria | Enzima deficiente | Tipo | Clínica |
|---|---|---|---|
| Porfiria aguda intermitente | PBG desaminasa (hidroximetilbilano sintasa) | Hepática, aguda — sin fotosensibilidad | Crisis de dolor abdominal intenso sin defensa, vómitos, neuropatía periférica, taquicardia, hipertensión y síntomas psiquiátricos. La orina se oscurece a la luz. Se desencadena con barbitúricos, alcohol, ayuno, sulfamidas y estrógenos, todos inductores de la ALA sintasa. Autosómica dominante |
| Porfiria cutánea tarda | Uroporfirinógeno descarboxilasa | Hepática, cutánea — la más frecuente de todas | Ampollas y fragilidad cutánea en zonas fotoexpuestas (dorso de manos), hipertricosis, hiperpigmentación. Asociada a alcohol, hepatitis C, VIH y sobrecarga de hierro |
| Porfiria variegata y coproporfiria hereditaria | Protoporfirinógeno oxidasa · coproporfirinógeno oxidasa | Mixtas | Combinan crisis agudas y fotosensibilidad |
| Porfiria eritropoyética congénita (de Günther) | Uroporfirinógeno III cosintasa | Eritropoyética, cutánea | La más grave y desfigurante: fotosensibilidad extrema con mutilación, dientes de color rojizo fluorescente (eritrodoncia), anemia hemolítica. Su gravedad se correlaciona directamente con la actividad enzimática remanente |
| Protoporfiria eritropoyética | Ferroquelatasa | Eritropoyética, cutánea | Ardor y dolor cutáneo inmediato con la exposición solar, sin ampollas |
| Saturnismo (intoxicación por plomo) | Adquirida: el plomo inhibe la ALA deshidratasa y la ferroquelatasa | Adquirida | Anemia con punteado basófilo, dolor abdominal cólico, neuropatía motora (mano péndula), ribete gingival de Burton. Se acumulan ALA y protoporfirina libre eritrocitaria |
Cómo se piensa
Por qué las porfirias agudas duelen y las cutáneas ampollan: es cuestión de dónde se corta la víaToda la clínica se deduce de un solo dato: qué molécula queda acumulada inmediatamente antes del bloqueo.
Si el corte es precoz —en la PBG desaminasa, tercer paso de la vía—, lo que se acumula son ALA y porfobilinógeno, moléculas pequeñas, incoloras y solubles que difunden por todo el organismo y son neurotóxicas. No absorben luz visible, así que no hay fotosensibilidad: hay dolor abdominal, neuropatía y síntomas psiquiátricos. Como además falta el producto final (el hemo), desaparece la retroinhibición sobre la ALA sintasa, que se desinhibe y produce todavía más ALA — un círculo vicioso. Por eso todo lo que induzca la ALA sintasa desencadena la crisis: barbitúricos, alcohol, estrógenos y el ayuno, y por eso el tratamiento es al revés — glucosa e hemina, que reponen la señal de "hay suficiente hemo" y apagan la enzima.
Si el corte es tardío —después de la formación del anillo tetrapirrólico—, lo que se acumula son porfirinógenos, que se oxidan espontáneamente a porfirinas: moléculas grandes, coloreadas y con dobles enlaces conjugados que absorben luz. En la piel esa energía genera radicales libres que dañan las membranas lisosomales, y de ahí las ampollas y la fragilidad cutánea. Las mixtas, con el corte en el medio, hacen las dos cosas.
5Relación con la absorción y el almacenamiento del hierro
La ferroquelatasa necesita Fe²⁺ para cerrar la síntesis del hemo, y la disponibilidad de hierro es, en la médula ósea, el factor que más limita la eritropoyesis. El organismo tiene unos 3-4 g de hierro, de los cuales ~65 % está en la hemoglobina.
| Etapa | Mecanismo |
|---|---|
| Absorción (duodeno) | El hierro hemo (de carnes) se absorbe mucho mejor que el no hemo (vegetal). El no hemo debe reducirse de Fe³⁺ a Fe²⁺ para entrar por el transportador DMT1: la vitamina C lo favorece (capítulo III.5) y los fitatos, taninos y el calcio lo dificultan |
| Exportación del enterocito | Por la ferroportina, el único exportador de hierro del organismo |
| Regulación | La hepcidina hepática es la hormona reguladora: degrada la ferroportina. Sube con la sobrecarga de hierro y con la inflamación (es un reactante de fase aguda), y baja con la anemia y la hipoxia |
| Transporte | En plasma, unido a la transferrina como Fe³⁺ |
| Depósito | Ferritina (intracelular, disponible; su valor plasmático refleja los depósitos, pero también es reactante de fase aguda) y hemosiderina (agregados insolubles, no movilizables) |
Los dos extremos patológicos: la anemia ferropénica —microcítica hipocrómica, con ferritina baja, transferrina alta y saturación baja— y la hemocromatosis, por mutación del gen HFE que reduce la hepcidina y desinhibe la absorción intestinal. Su hierro en exceso se deposita en hígado (cirrosis y hepatocarcinoma), páncreas (la "diabetes bronceada"), corazón, articulaciones e hipófisis. Un tercer cuadro, la anemia de las enfermedades crónicas, se explica por lo mismo al revés: la inflamación eleva la hepcidina, secuestra el hierro en los macrófagos y lo vuelve inaccesible a la médula pese a que los depósitos son normales o altos.
6Degradación de la hemoglobina
Al final de su vida útil (~120 días, Manual de Fisiología, capítulo VI.2), el eritrocito senil es reconocido y fagocitado por macrófagos del sistema reticuloendotelial (bazo, principalmente). Dentro del fagolisosoma, la hemoglobina se separa en sus componentes:
- Globina: se proteoliza hasta aminoácidos libres, que retornan al pool metabólico general (capítulo VII.1).
- Hierro: se libera como Fe³⁺ y se reutiliza (transportado por transferrina) o se almacena (ferritina).
- Grupo hemo (porción porfirínica): sigue la vía de degradación específica desarrollada en la sección siguiente.
Aproximadamente 75-80% de la bilirrubina total proviene de la hemoglobina de eritrocitos viejos; el resto proviene del recambio normal de otras hemoproteínas (citocromos, mioglobina, catalasa). Dos proteínas plasmáticas participan en el transporte de hemo/hemoglobina libre extravascular: la hemopexina (une hemo libre) y la haptoglobina (forma complejos con hemoglobina libre) — mecanismos de recuperación que evitan la pérdida renal de hierro cuando ocurre hemólisis intravascular.
7Del hemo a la bilirrubina: tres etapas
| Etapa | Evento |
|---|---|
| 1. Sistema reticuloendotelial (bazo, principalmente) | La hemo oxigenasa rompe el anillo de porfirina en uno de los enlaces metileno entre dos pirroles, usando O2 y NADPH — libera Fe³⁺ (reutilizado) y monóxido de carbono (CO), formando el tetrapirrol lineal biliverdina. Esta es la única reacción fisiológica del organismo que produce CO endógeno (~1% de la hemoglobina circulante lleva CO unido en condiciones normales, como subproducto de este metabolismo). La biliverdina reductasa reduce luego la biliverdina a bilirrubina — insoluble en agua, se transporta unida a la albúmina como bilirrubina indirecta (no conjugada) hacia el hígado |
| 2. Hepática | La bilirrubina, disociada de la albúmina en la superficie del hepatocito, entra por difusión facilitada/simple, se une a proteínas intracelulares (ligandina) y se conjuga con dos moléculas de ácido glucurónico (glucuronil-transferasa), formando el diglucurónido de bilirrubina o bilirrubina conjugada (directa) — ahora soluble, se secreta hacia la bilis |
| 3. Intestinal | Las bacterias del colon hidrolizan los glucurónidos y reducen la bilirrubina a urobilinógeno. Una fracción se reabsorbe (circulación enterohepática, parte se excreta por orina como urobilina, dándole su color característico); la mayor parte se oxida a estercobilina, eliminada con las heces, dándoles su color característico |
Los pigmentos derivados de la bilirrubina explican un fenómeno cotidiano bien conocido: el cambio de color de un moretón con el tiempo —de púrpura (hemoglobina/hemo) a verde (biliverdina) a amarillo (bilirrubina)— es, literalmente, la degradación local del hemo extravasado siguiendo esta misma secuencia bioquímica.
8Ictericias
La ictericia es la coloración amarillenta de piel y mucosas cuando la bilirrubina plasmática supera ~2-2,5 mg/dL (la ictericia escleral, más fácil de detectar clínicamente, aparece con bilirrubina ≥3 mg/dL). Sus causas se clasifican según el nivel de la vía afectado:
| Mecanismo | Predominio | Ejemplo |
|---|---|---|
| Aumento de la producción | Bilirrubina no conjugada (indirecta) | Hemólisis excesiva — sobrecarga la capacidad de conjugación hepática |
| Daño hepatocelular | Mixta (captación, conjugación y excreción comprometidas) | Hepatitis, cirrosis — ver las enzimas marcadoras de daño hepático, capítulo III.1 |
| Obstrucción del flujo biliar | Bilirrubina conjugada (directa) | Colestasis, litiasis biliar — la bilirrubina ya conjugada no puede excretarse hacia el intestino y refluye a la sangre |
La fracción de bilirrubina se determina con la reacción de Van den Bergh: la conjugada, al ser hidrosoluble, reacciona directamente con el reactivo diazoico —de ahí el nombre bilirrubina directa—, mientras que la no conjugada necesita un solvente (alcohol) para reaccionar y se calcula por diferencia entre la total y la directa: bilirrubina indirecta. "Directa" y "conjugada" son, en la práctica, sinónimos, y lo mismo "indirecta" y "no conjugada".
El patrón completo de laboratorio permite ubicar el nivel del problema sin más estudios, y es lo que se pide interpretar en los prácticos:
| Prehepática (hemolítica) | Hepatocelular | Posthepática (obstructiva) | |
|---|---|---|---|
| Bilirrubina predominante | Indirecta | Mixta | Directa |
| Color de la orina | Normal (la indirecta va unida a albúmina y no filtra) | Oscura | Coluria intensa, color caoba |
| Bilirrubina en orina | Ausente | Presente | Presente |
| Urobilinógeno urinario | Aumentado (llega más bilirrubina al intestino) | Variable | Ausente (no llega bilis al intestino) |
| Color de las heces | Normales o más oscuras (pleiocromía) | Variable | Acolia: heces blanquecinas |
| Transaminasas | Normales | Muy elevadas | Normales o poco elevadas |
| FAL y GGT | Normales | Poco elevadas | Muy elevadas |
| Otros | Anemia, reticulocitosis, LDH alta, haptoglobina baja (capítulo III.6) | Hipoalbuminemia, TP prolongado | Prurito, TP prolongado que corrige con vitamina K |
Existe además un grupo de hiperbilirrubinemias hereditarias sin hemólisis ni daño hepático, que se distinguen entre sí por qué fracción se eleva:
| Síndrome | Defecto | Fracción elevada | Curso |
|---|---|---|---|
| Gilbert | Actividad reducida (~30 %) de la glucuronil-transferasa | Indirecta | El más frecuente (hasta 7 % de la población) y benigno. Ictericia leve e intermitente que aflora con el ayuno, el estrés, el ejercicio o una infección. No requiere tratamiento; su valor es no confundirlo con una enfermedad |
| Crigler-Najjar tipo I | Ausencia total de glucuronil-transferasa | Indirecta, > 20 mg/dl | Grave: kernícterus neonatal, mortal sin trasplante hepático. No responde al fenobarbital |
| Crigler-Najjar tipo II | Actividad muy reducida pero presente | Indirecta | Más leve; responde al fenobarbital, que induce la enzima residual |
| Dubin-Johnson | Defecto en la excreción canalicular de bilirrubina conjugada (transportador MRP2) | Directa | Benigno. Característico: hígado de color negro por depósito de pigmento |
| Rotor | Defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina conjugada | Directa | Benigno, similar al anterior pero sin pigmentación hepática |
Cómo se piensa
Por qué la ictericia del recién nacido se trata con luz azul, y por qué puede ser peligrosaEl recién nacido tiene una glucuronil-transferasa hepática todavía inmadura, con capacidad de conjugación limitada, lo que favorece una hiperbilirrubinemia no conjugada fisiológica en los primeros días de vida. La fototerapia con luz azul aprovecha que la bilirrubina no conjugada, al absorber esa longitud de onda específica, se isomeriza a una forma más polar y soluble, excretable sin necesidad de conjugación hepática — un rodeo fotoquímico del paso enzimático inmaduro. El riesgo real de no tratarla: si la bilirrubina no conjugada se eleva demasiado (>20 mg/dL), al ser liposoluble puede atravesar la barrera hematoencefálica (todavía inmadura en el neonato) y depositarse en los núcleos basales, causando kernícterus (encefalopatía por bilirrubina) — daño neurológico grave y potencialmente irreversible. La bilirrubina conjugada, hidrosoluble, no cruza esa barrera con la misma facilidad, por lo que el riesgo neurológico se concentra específicamente en la hiperbilirrubinemia no conjugada.
9Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que la bilirrubina conjugada es la forma tóxica que causa kernícterus | "Conjugada" suena a una modificación adicional, potencialmente más reactiva | Es la bilirrubina no conjugada (liposoluble, capaz de atravesar la barrera hematoencefálica inmadura) la que causa kernícterus; la conjugada, hidrosoluble, no cruza esa barrera con facilidad |
| Pensar que el CO generado en la degradación del hemo es siempre patológico | El CO se asocia inmediatamente con intoxicación | Es un subproducto fisiológico normal de la hemo oxigenasa, presente en pequeña cantidad constantemente (~1% de la Hb con CO unido) — su toxicidad depende de la dosis, no de su mera presencia endógena |
| Confundir sales/ácidos biliares con pigmentos biliares | Ambos "son biliares" y se secretan por la misma vía | Los ácidos/sales biliares derivan del colesterol (capítulo VI.4) y participan en la digestión de grasas; los pigmentos biliares (bilirrubina y derivados) son productos de degradación del hemo, sin relación estructural ni funcional con las sales biliares — distinción explícitamente señalada en la fuente de cátedra |
10Puntos clave
- El hemo se sintetiza (85% médula ósea, 15% hígado) desde glicina + succinil-CoA en 4 pasos (ALA → PBG → protoporfirina IX → hemo), con la ALA sintasa como enzima limitante, inhibida triplemente por el propio hemo en el hígado.
- Las porfirias (déficit enzimático en la vía, excepto ALA sintasa) acumulan precursores (síntomas neuropsiquiátricos) o porfirinógenos oxidados a porfirinas (fotosensibilidad cutánea).
- La degradación del hemo (hemo oxigenasa → biliverdina → bilirrubina) genera CO como único producto fisiológico endógeno de esta vía; la bilirrubina no conjugada (indirecta, liposoluble) se conjuga en el hígado a bilirrubina directa (hidrosoluble) para su excreción biliar/intestinal.
- Las ictericias se clasifican por predominio de bilirrubina indirecta (hemólisis) o directa (obstrucción biliar), o mixta (daño hepatocelular); la hiperbilirrubinemia no conjugada del recién nacido es la que arriesga kernícterus, tratable con fototerapia.